Болевой синдром при аденомиозе. поиск новых звеньев патогенеза и возможности негормональной коррекции. Обзор литературы

Аденомиоз характеризуется полиморфизмом клинических проявлений и является причиной хронической тазовой боли, ассоциированной с эндометриозом в 53–80% случаев. Ключевым фактором, снижающим качество жизни пациенток, при аденомиозе является именно тяжелая дисменорея. С другой стороны, хроническая боль снижает стрессоустойчивость и запускает каскад выработки провоспалительных цитокинов, которые обусловливают обострение эндометриоза. Формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено следующими факторами: изменением нейрогуморальной регуляции, стимуляцией разрастания нервов и сосудов и воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов. Следствием этих процессов является нарушение нейроиммунных отношений, которые обусловливают повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии.

Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль оксида азота (NO) состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также было показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NO-синтазы и аналгетического эффекта. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), что индуцирует выделение мет-энкефалина и развитие аналгетического эффекта. Результаты отдельных исследований продемонстрировали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома во время терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов по терапии хронической тазовой боли.

Результаты клинического сравнительного исследования (2013) эффективности донатора NO (L-аргинин) в лечении эндометриоз-ассоциированной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г). Дополнение базовой терапии донатором NO (L-аргинин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по снижению уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. Многогранные фармакологические эффекты L-аргинина непосредственно влияют на ряд эссенциальных факторов развития и прогрессирования аденомиоза, что позволяет применение этого препарата в клинической практике.

Ключевые слова: аденомиоз, болевой синдром, нейрогенез, ангиогенез, оксид азота, донаторы NO, L-аргинин

ВВЕДЕНИЕ

Аденомиоз как одна из острейших проблем современной гинекологической практики характеризуется полиморфностью клинических проявлений и по частоте занимает третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки. Как заболевание, характеризующееся длительным и прогрессирующим течением, аденомиоз может приводить к репродуктивным нарушениям и является основной причиной синдрома хронической тазовой боли (ХТБ), диспареунии, бесплодия, дисменореи и аномальных маточных кровотечений [1].

ХТБ остается наиболее распространенным болевым синдромом, будучи причиной от 20 до 40 % всех визитов к гинекологу и около 3,8 % всех первичных обращений за медицинской помощью. ХТБ, ассоциированная с эндометриозом, встречается у 26–80 % пациенток гинекологических стационаров [2, 3], а удельный вес аденомиоза в структуре генитального эндометриоза достигает 53–80 % и, безусловно, отрицательно влияет на физическое, психическое и социальное состояние женщины.

К основным причинам ХТБ при гинекологической патологии относятся, в первую очередь, нарушения регионарной и внутриорганной гемодинамики, нарушения тканевого дыхания с избыточным образованием продуктов метаболизма, воспалительные, дистрофические и функциональные изменения в периферической иннервации внутренних половых органов и в вегетативных симпатических ганглиях [4].

СОВРЕМЕННЫЕ ЗВЕНЬЯ ПАТОГЕНЕЗА БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Среди большого числа описанных в современных литературных источниках патогенетических звеньев болевого синдрома при аденомиозе необходимо упомянуть следующие: увеличение плотности нервных окончаний в участке эндометриоидных гетеротопий с гипериннервацией эутопического эндометрия, нарушение структуры нервов и их сенситизации наряду с дисбалансом сенсорной и симпатической иннервации и соответствующих нейротрансмиттеров [5–8], локальное воспаление и повышение концентрации медиаторов боли в перитонеальной жидкости. Существуют данные, свидетельствующие, что инвазивный рост эктопического эндометрия при аденомиозе осуществляется при активном участии протеолитических ферментов и компонентов каликреин-кининовой системы. Развитие болевого синдрома при данной патологии также связано с интенсивностью воспалительного процесса и глубиной эндометриоидных гетеротопий [9].

В последнее время появились работы, в которых указывается особая роль нарушений ангиогенеза в патогенезе синдрома ХТБ при аденомиозе. Основным триггером ангио- и васкулогенеза при аденомиозе является гипоксия. Наличие сосудистого спазма, обусловленного различными факторами (преобладание провоспалительных цитокинов, симпатического тонуса), зарегистрировано в большинстве исследований, посвященных изучению патогенеза аденомиоза [10]. Тот факт, что некоторые нервные волокна не связаны с кровеносными сосудами, дает основание предполагать, что их разрастание обусловлено дополнительными факторами, например медиаторами воспаления, а именно провоспалительными цитокинами — интерлейкинами 6 и 8 типов, фактором некроза опухолей. Мишенями иннервации в стенке матки являются сосуды и гладкие миоциты, также при аденомиозе нервы не только преобладают вокруг очагов аденомиоза, но и разрастаются вдоль больших и мелких сосудов миометрия.

Таким образом, возможно предположить наличие тесной взаимосвязи между увеличением количества нервов и стимуляцией ангиогенеза [11, 12]. Hanahan и J. Folkman описали механизм, при котором окруженный повышенной васкуляризацией эктопический эндометрий высвобождает факторы, сигнализирующие сосудистой сети, находящейся в спокойном состоянии, инициировать прорастание капилляров. Подобный механизм описан при онкоопухолях, когда клетки, подвергшиеся мутации, начинают продуцировать ангиогенные факторы, что инициирует образование новой сосудистой сети. Этот процесс получил название «ангиогенное переключение» [13]. Аномальный ангиогенез может также возникать из-за модуляций экспрессии регулирующих его генов, таких как гены, регулирующие фактор роста эндотелиальных сосудов (vascularendothelialgrowth factor, VEGF). Избыточная экспрессия VEGF ведет к усиленному прорастанию сосудов, уменьшению покрытия перицитов и увеличению проницаемости и протечке сосудов [14].

Некоторые исследователи объясняют роль ангиогенеза в патогенезе аденомиоза через процесс запуска повреждения и восстановления тканей (triggered by tissue injury and repair, TIAR), что вызывает реактивный эпителиально-мезенхимальный переход в ответ на гипоксические и гормональные стимуляции [15]. Согласно этой теории патогенеза аденомиоза, клетки эндометрия проникают в миометрий в тех участках переходной зоны, которые ослаблены либо из-за генетической склонности, либо в результате аутотравматизации матки, индуцированной гипоксией. В результате таких физиологических процессов, как менструация или транспорт сперматозоидов, гиперсинхронизированная и несинхронизированная перистальтика матки вызывает хроническое повреждение переходной зоны, где эндометрий прилегает к миометрию [16].Инвагинация базального эндометрия к миометрию также обусловлена повреждением последнего и эндомиометриальной зоны с соответствующей реактивной гиперплазией базального эндометрия и ее проникновением в поврежденный миометрий. [17]. Процессу инвагинации способствуют нарушения молекулярных механизмов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза и экспрессии матриксных металлопротеиназ [18].

С другой стороны, именно эстрогены вызывают мобилизацию и включение в микрососуды эндотелиальных клеток-предшественников, что приводит к ангиогенезу [19]. Воздействие эстрогенов яичников, а также местное продуцирование эстрогена из-за локальной активности эстроген-сульфатазы и ароматазы в аденомиотической ткани может играть дополнительную роль. Упомянутые события напрямую связаны с усилением ангиогенеза в этих тканях, поскольку они приводят к продукции VEGF, вызывая таким образом ангиогенез [20]. Предполагается, что гипоксия является основным фактором физиологического ангиогенеза, что обусловливает восстановление эндометрия во время менструации [21]. Создается порочный круг, когда эстрогены вновь усиливают перистальтику матки, что приводит к усилению аутотравматизации [22].

Теория TIAR также дает представление о роли иммунной системы и воспаления при аденомиозе. С одной стороны, известно, что ангиогенез может регулироваться иммунными клетками и цитокинами, которые ими продуцируются [23]. С другой стороны, иммунитет в значительной степени регулируется ангиогенезом [24]. Это осложняет разделение между ангиогенезом и иммунитетом, что также сопровождается повышением продукции цитокинов и связано с увеличением количества макрофагов в эндометриоидных гетеротопиях [25]. Большинство лейкоцитов продуцируют ряд ангиогенных факторов, включая VEGF, трансформирующий фактор роста Р1 и интерлейкины, а нейтрофилы и естественные клетки-киллеры были признаны инициаторами аномального ангиогенеза при эндометриозе [26].

Роль окислительного стресса (ОС) в патогенезе различных форм эндометриоза относится к актуальным и недостаточно изученным проблемам. ОС активируется, когда происходит изменение баланса оксидант/антиоксидант в сторону преобладания оксидантов; резко растет продукция радикалов-инициаторов и наблюдается снижение антиоксидантной защиты [27]. ОС оказывает отрицательное влияние на фертильность женщины, овуляцию, оплодотворение и имплантацию и является важной причиной женского бесплодия при аденомиозе [28]. Дисбаланс процессов свободнорадикального окисления и механизмов антиоксидантной защиты при аденомиозе продемонстрирован множеством работ, часть из которых даже позиционирует ОС как маркер активности аденомиоза [29, 30]. Также в качестве причины ОС при аденомиозе рассматриваются полиморфизм генов систем детоксикации и истощение механизмов антиоксидантной защиты [31, 32].

Таким образом, формирование болевого синдрома при аденомиозе может быть обусловлено комбинацией следующих механизмов:

• изменением нейрогуморальной регуляции;
• стимуляцией роста нервов и сосудов;
• воспалительным ремоделированием миометрия на фоне нарушения кровообращения и склерозирования сосудов.

Последствием данных процессов является нарушение нейроиммунных отношений, обусловливающее повышение количества и сенситивности ноцицепторов на фоне хронического иммуновоспалительного процесса в эндометрии и миометрии [33].

РОЛЬ ДОНАТОРОВ ОКСИДА АЗОТА В МОДУЛЯЦИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА ПРИ АДЕНОМИОЗЕ

Учитывая мультифакторность патогенеза болевого синдрома при аденомиозе и доказанную роль гипоксии и ОС в развитии боли, в ряде исследований обращается внимание на целесообразность применения L-аргинина в целях лечения ХТБ [34]. L-аргинин — условно незаменимая аминокислота, являющаяся клеточным регулятором многих жизненно важных функций организма. L-аргинин представляет собой субстрат для синтаз оксида азота (NOS), продуцирующих оксид азота (NO). NO, образующийся в эндотелии сосудов эндотелиальной NOS (eNOS), отвечает за релаксацию клеток гладких мышц, регулирующих таким образом диаметр сосудов относительно тканевых потребностей. L-аргинин также используется клетками иммунной системы, где NOS продуцирует NO для клеточного сигналинга или окислительного бактерицидного действия [35].

Механизм воздействия NO на сосудистое русло начинается с его образования в эндотелии, где он связывается трехвалентным железом гема, регулируя определенные транскрипционные факторы, например индуцированный гипоксией фактор-1, или быстро дифундирует в кровь. В просвете сосудов NO быстро поглощается эритроцитами, вступая в реакцию с двухвалентным железом гемовой части оксигемоглобина с формированием метгемоглобина и NO3. Дифундируя в прилегающие к эндотелию клетки гладкой мускулатуры сосудов, NO модулирует активность гемосодержащей гуанилатциклазы. Этот фермент дефосфорилируется гуанозин-трифосфатом с образованием циклического гуанозинмонофосфата, который, в свою очередь, активирует К+-каналы и подавляет вход ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры путем непосредственного подавления кальциевых каналов [36]. J.M. Green доказал, что эндометрий обладает способностью катаболизировать L-аргинин у многих видов животных, включая овец, свиней, мышей, крыс и людей, благодаря присутствию NOS и/или фермента аргиназы.

Таким образом, у женщин NO также производится непосредственно в эндометрии и принимает участие в имплантации и развитии эмбрионов [37]. Jingjie Li и др. (2018) в своих исследованиях биоптатов эутопического эндометрия у больных аденомиозом идентифицировали локальное повышение уровня 11 метаболитов, включая L-аргинин [38]. Также существуют единичные исследования о росте экспрессии еNOS в эндометриоидных гетеротопиях, что может быть объяснено присутствием функционально дефектной формы фермента или вторичным характером явления [39]. Локальная доступность L-аргинина как субстрата для еNOS может быть снижена в результате активности аргиназы, утилизирующей L-аргинин для синтеза мочевины и орнитина и, таким образом, конкурирующей с еNOS за доступность субстрата. Кроме того, образование NO также нарушает аккумуляция при различных патологических состояниях эндогенного ингибитора еNOS — асимметричного диметиларгинина [40].

Однако с учетом неоднозначности вышеприведенных исследований, по нашему мнению, важными становятся данные, подтверждающие воздействие L-аргинина на боль. Ведь при аденомиозе ключевым фактором, снижающим качество жизни женщин, является именно тяжелая дисменорея. В то же время хроническая боль понижает стрессоустойчивость и запускает каскад вырабатывания провоспалительных цитокинов, обусловливающих обострение эндометриоза. Полученные данные экспериментальных исследований показали, что супраспинальная роль NO состоит в опосредовании механических ноцицептивных рефлексов. Также был показано дозозависимое влияние L-аргинина на формирование болевого синдрома, в частности установлено, что малые дозы L-аргинина приводят к активации нейрональной NOS и анальгетическому эффекту. Большие дозы активируют киоторфин-синтазу с образованием дипептида киоторфина (L-тирозин-L-аргинина), индуцирующего выделение мет-энкефалина и обусловливающего анальгетический эффект [41].

В последние годы встречаются также доказательства роли NO в ноцицепции у человека. В частности, электрофизиологические исследования позволили убедиться в том, что NO оказывает сильное влияние на фоновую активность нейронов дорзальных рогов спинного мозга, ответственных за наличие парастезии или спонтанной боли у больных. Для проверки гипотезы о возможном селективном действии NO или его нехватки на отдельные функциональные классы нейронов, у анестезированных крыс до и во время спинальной перфузии с добавлением ингибитора NOS исследовали фоновую активность нейронов задних рогов поясничного отдела позвоночника. Это дало возможность выделить 5 классов нейронов, три из которых считаются ноцицептивными: высокопороговые механочувствительные клетки, клетки кожной чувствительности и мультирецепторные клетки кожной чувствительности.

Показано, что NO оказывает тонический депрессивный эффект на фоновую активность нейронов задних рогов, и этот эффект в большой степени относится к ноцицептивным нейронам. Поэтому снижение синтеза NO в спинном мозге, часто встречающееся после длительного периферического повреждения, вероятно, вызывает фоновую активность ноцицептивных нейронов и может способствовать возникновению спонтанной боли у больных [26]. Продолжаются перспективные исследования влияния L-аргинина на болевой синдром при ишемических цереброваскулярных нарушениях [29]. Однако, несмотря на довольно большое число экспериментальных и клинических данных, проблема раскрытия механизмов влияния L-аргинина на функции мозга, в частности ноцицептивную систему, находится только в начале решения.

Результаты отдельных исследований показали уменьшение симптомов мочепузырного болевого синдрома при терапии препаратами L-аргинина, что позволило включить его в 2017 г. в рекомендации Европейской ассоциации урологов (European Association of Urology, EAU) относительно терапии ХТБ [34]. Опубликованные нами в 2013 г. [27] результаты клинического сравнительного исследования эффективности донатора NO (L-аргинин, препарат Тивортин) в лечении эндометриоз-ассоцииованной межменструальной тазовой боли и дисменореи показали высокую эффективность 3-месячного курса комбинированной терапии (диеногест 2 мг + Тивортин 4,2 г).

В частности, удалось достичь быстрого и максимального снижения уровня показателей межменструальной тазовой боли по визуально-аналоговой шкале уже после второго месяца лечения (с 64,2 ± 2,8 до 22,4 ± 2,1 мм) по сравнению с показателями монотерапии диеногестом 2 мг (с 61,2 ± 3,2 до 28,1 ± 2,8 мм, р < 0,05). Кроме того, по окончании терапии клинический эффект сохранялся дольше именно у пациенток группы комбинированной терапии, в отличие от группы базового лечения. Аналогичная эффективность в динамике лечения была получена по поводу проявлений альгодисменореи. Вероятное снижение среднего рангового индекса боли по опроснику Мак-Гилла по окончании терапии было зарегистрировано в обеих исследовательских группах (с 42,4 ± 3,8 и 39,6 ± 3,2 балла соответственно).

Однако спустя три месяца по окончании терапии показатель среднего рангового индекса боли в группе монотерапии достоверно превышал показатель группы комбинированного лечения за счет именно сенсорной характеристики боли, а также характеристики его силы (36,4 ± 3,1 против 24,8 ± 2,8 балла соответственно, p < 0,05). Таким образом, дополнение базовой терапии (гестаген) донатором NO (L-аргинин, препарат Тивортин) показало более быстрое достижение клинического эффекта по поводу снижения уровня эндометриоз-ассоциированных симптомов, а также устойчивое сохранение достигнутого результата. В то же время, учитывая последние научные данные о роли ангиогенеза в поддержке активности аденомиоза, можно предположить, что именно подавление этого процесса за счет устранения вазоспазма и гіпоксии может способствовать достижению положительного терапевтического эффекта при использовании L-аргинина.

Авторы:

• Л.В. КАЛУГИНА, д. мед. н., ведущий научный сотрудник отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев ORCID: 0000-0003-2263-6627
• К.С. ПАВЛОВА, врач акушер-гинеколог, аспирант отделения эндокринной гинекологии ГУ «ИПАГ им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев ORCID: 0000-0003-2961-456X

Выводы:

Многогранные фармакологические эффекты L-аргинина непосредственно влияют на ряд эссенциальных факторов развития и прогрессирования аденомиоза, что позволяет применение этого средства (препараты Тивортин и Тивортин аспартат) в клинической практике.

Литература:

  1. Andreev, T.S., Kleimenova, A.O., Drobintseva, V.O., Polyakova, I.M»Signal molecules involved in the formation of new nerve endings in endometriosis (literature review).» Swing scientific results of biomedica research 5.1 (2019): 94-107.
  2. Van den Bosch, T., de Bruijn, A.M., de Leeuw, R.A., et al.»A sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis.» UltrasoundObstet Gynecol (2018). DOI: 10.1002/uog.19096
  3. Bruijn, A.M., Smink, M., Hehenkamp, W.J.K., et al.»Uterine artery embolization for symptomatic adenomyosis: 7-year clinica follow-up using UFS-Qol questionnaire.» CardiovascIntervent Radiol 40 (2017): 1344-50.
  4. Zekavat, O.R., Karimi, M.Y., Amanat, A., Alipour, F.»A randomised controlled trial of oral zinc sulphate for primary dysmenorrhea in adolescent females.» Aust N Z J ObstetGynaecol 55.4 (2015): 369-73.
  5. Bobritskaya, V.V., Chernyak, O.L.»Elimination of endothelial dysfunction in the pathogenetic mechanism of nfertility.» Obstetrics. Gynecology. Genetics 4.2 (2018): 31-8
  6. Cuevas, M., et al.»Stress During Development of Experimental Endometriosis Influences Nerve Growth and Disease Progression.» ReprodSci 25.3 (2018): 347-57
  7. Harmse, M.J., Wong, C.F.C., Mijatovic, V., et al.»Huirne Role of angiogenesis in adenomyosis-associated abnormal uterine bleeding and subfertility: a systematic review.» Human Reproduction Update 25.5 (2019): 646-70.
  8. Yang, B., Wang, L., Wan,X., et al.»Elevated plasma levels of lysophosphatidic acid and aberrant expression of lysophosphatidic acid receptors in adenomyosis.» BMC Womens Health 17 (2017): 118.
  9. Bruijn, A.M., Lohle, P.N., Huirne, J.A., et al.»Uterine artery embolization versus hysterectomy in the treatment of symptomatic adenomyosis: protocol for the randomized QUESTA Trial.» JMIR Res Protoc 7 (2018): e47.
  10. Pontis, A., D’Alterio, M.N., Pirarba, S., et al.»Adenomyosis: a systematic review of medical treatment»Gynecol Endocrino 32 (2016): 696-700.
  11. Marianna S, Alessia P, Susan C, et al.Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid of endometriosis patients. MolBioSyst. 2017;13:1213-22
  12. Iacovides, S., Avidon, I., Baker, F.C.»What we know about primary dysmenorrhea today: a critical review.» Hum Reprod Update 21.6 (2015): 762-78.
  13. Vannuccini, S., Tosti, C., Carmona, F., et al.»Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms.» Reprod Biomed Online 35 (2017): 592-601.
  14. Soliman, A.M., Yang, H., Du, E.X., et al.»The direct and indirect costs associated with endometriosis: a systematic literature review.» HumReprod 31.4 (2016): 712-22.
  15. Ibrahim, M.G., Sillem, M., Plendl, J., et al.»Myofibroblasts are evidence of chronic tissue microtrauma at theendometrial-myometrial junctional zone in uteri with adenomyosis.” Reprod Sci 24 (2017): 1410–18. 
  16. Bentur, O.S. , Schwartz, D., Chernichovski, T., et al. “Estradiol augments while progesterone inhibits arginine transport in humanendothelial cells through modulation of cationic amino acid transporter.” Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol 309 (2016): R421–R427.
  17. Zondervan, K.T., Becker, C.M., Missmer, S.A.“Endometriosis. Review.” N Engl J Med 382 (2020): 1244–56.
  18. Zhou, C., Zhang, T., Liu, F., et al.“The differential expression of mRNAs and long noncoding RNAs betweenectopic and eutopic endometria provides new insights into adenomyosis.” Mol Biosyst 12.2 (2016): 362–70.
  19. Santonastaso, M., Pucciarelli, A., Costantini, S., et al.“Metabolomic profiling and biochemical evaluation of the follicular fluid ofendometriosis patients.” Mol BioSyst 13 (2017): 1213–22.
  20. Ma, H., Hong, M., Duan, J., et al.“Altered cytokine gene expression in peripheral blood monocytes across themenstrual cycle in primary dysmenorrhea: a case-control study.” PLoS One 8.2 (2013): e55200.
  21. Ramjiawan, R.R., Griffioen, A.W., Duda, D.G.“Anti-angiogenesis for cancer revisited: Is there a role for combinations withimmunotherapy?” Angiogenesis 20 (2017): 185–204.
  22. McRae, M.P.“Therapeutic benefits of L-Arginine: an umbrella review of meta-analyses.” JChiropr Med 15.3 (2016): 184–9. 
  23. Rudzitis-Auth, J., Nenicu, A., Nickels, R.M., et al.“Estrogen stimulates homing of endothelial progenitor cells to endometrioticlesions.” Am J Pathol 186 (2016): 2129–42.
  24. Vannuccini, S., Luisi, S., Tosti, C., et al.“Role of medical therapy in the management of uterine adenomyosis.” FertilSteril 109 (2018): 398–405.
  25. Leyendecker, G., Bilgicyildirim, A., Inacker, M., et al.“Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and furtherinsights into the mechanisms of auto-traumatisation. An MRI study.” Arch Gynecol Obstet 291 (2015): 917–32.
  26. Orazov, M.R., Bikmaeva, Y.R., Novgin, D.S., et al.“Modern concept of pathogenesis of chronic pelvic pelvic pain induced byadenomyosis.” Bulletin RUDN. Series: Medicine 2 (2016): 127–32.
  27. Tatarchuk, T.F., Zakharenko N.F., Tutchenko, T.N.“New approaches to problematic treatment of genital endometriosis.”Reproductive endocrinology 3.11 (2013): 36–42.
  28. Abbott, J.A.“Adenomyosis and abnormal uterine bleeding (AUB-A) – pathogenesis,diagnosis, and management.” Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 40 (2017): 68–81.
  29. Maybin, J.A., Murray, A.A., Saunders, P.T.K., et al.“Hypoxia and hypoxia inducible factor-1alpha are required for normalendometrial repair during menstruation.” Nat Commun 9 (2018): 295.
  30. Vicente-Munoz, S., Morcillo, I., Puchades-Carrasco, L., et al.“Pathophysiologic processes have an impact on the plasma metabolomicssignature of endometriosis patients.” Fertil Steril 106 (2016): 1733–41.
  31. Nie, J., Liu, X.“Immunoreactivity of CD68, granulocyte-macrophage colony-stimulatingfactors receptor and von willebrand factor and its association with dysmenorrhea severity and the amount of menses in adenomyosis.” Int J Clin Exp Med 9 (2016): 20856–65.
  32. Hhmel, I.I., et al.“Antioxidant therapy in women with infertility against the background ofbrilliant endometriosis.” Bulletin of social hygiene and organization of health care of Ukraine 4.74 (2017): 104–6.
  33. Linde, V.A., Reznik, M.V., Tarasenkova, V.A., Dogian, D.A.“Adenomyosis as an independent disease (literature review).” Obstetrics andgynecology of St. Petersburg 3–4 (2018): 70–2.
  34. European Association of Urology.Chronic Pelvis Pain. Guideline. Available from: [https://uroweb.org/guideline/chronic-pelvic-pain/#5], last accessed Apr 5, 2021.
  35. Verma, N., Singh, A.K., Singh, M.“L-arginine biosensors: A comprehensive review.” BiochemBiophys Rep 12(2017): 228–39.
  36. Sokolova, L.K., Pushkarev, V.M., Tronko, M.D.“L-arginine in norm and pathology.” Endokrynologia 24.4 (2019): 373.
  37. Karlsson, W.K., Sørensen, C.G., Kruuse, C.“L-arginine and l-NMMA for assessing cerebral endothelial dysfunction inischaemic cerebrovascular disease: A systematic review.” Clin Exp Pharmacol Physiol 44.1 (2017): 13–20.
  38. Jingjie Li, Lihuan Guan, Huizhen Zhang, et al.“Endometrium metabolomic profiling reveals potential biomarkers fordiagnosis of endometriosis at minimal-mild stages.” Reproductive Biology and Endocrinology 16 (2018): 42.
  39. Morris, S.M., Jr.“Arginine metabolism revisited.” J Nutr 146.12 (2016): 2579S–86S.
  40. Ahn, S.H., Singh, V., Tayade, C.“Biomarkers in endometriosis: challenges and opportunities.” FertilSteril 107 (2017): 523–32.
  41. Szefel, J., Danielak, A., Kruszewski, W.J.“Metabolic pathways of L-arginine and therapeutic consequences in tumors.”Adv Med Sci 64.1 (2019): 104–10.