Сучасні аспекти аналгоседації у критичних хворих

Резюме. Вступ. У  сучасних  відділеннях  інтенсивної  терапії  відбувається  перехід  від  тривалої  глибокої  седації бензодіазепінами та опіоїдами до більш поверхневої, контрольованої та «кооперативної» седації. Така зміна зумовлена зв’язком глибокої седації з підвищеним ризиком делірію, тривалішою штучною вентиляцією легень, збільшенням летальності та негативними віддаленими наслідками. Водночас зростає роль методів аналгоседації з мінімальним використанням бензодіазепінів та акцентом на збереженні контакту з пацієнтом.

Метою роботи є узагальнення сучасних аспектів аналгоседації у критичних хворих із фокусом на фармакологічні властивості мідазоламу і дексмедетомідину та аналіз їх застосування в анестезіології й інтенсивній терапії.

Завданням роботи є висвітлення еволюції підходів до седації у відділеннях інтенсивної терапії, характеристика фармакодинамічних і фармакокінетичних властивостей мідазоламу, аналіз можливостей його застосування у седації різної глибини та порівняння з ефектами дексмедетомідину. Також розглядаються особливості використання цих препаратів у клінічних ситуаціях, що потребують тривалої, контрольованої або послідовної седації.

Ключові слова: аналгоседація; критичні пацієнти; мідазолам; дексмедетомідин; бензодіазепіни; кооперативна седація; відділення інтенсивної терапії; штучна вентиляція легень; делірій.

Вступ

Сучасні схеми лікування критичних хворих та глобальні зміна глибини седації в інтенсивній терапії

Використання глибокої седації, тобто, де-факто, загальної анестезії, яка тривалий час була основною стратегією седації у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), в останні роки почало викликати занепокоєння [Petty TL., 1998]. Відповідно, у рекомендаціях США щодо седації у ВІТ (звичайна седація, «аналгоседація» або легка повна внутрішньовенна анестезія [TIVA]: мідазолам + суфентаніл або пропофол + реміфентаніл) змінили акцент з використання бензодіазепінів та опіоїдів [Barr J. et al., 2013] на аналгоседацію без опіоїдів («аналгоседація без опіоїдів»), з відсутністю/ мінімальним використанням бензодіазепінів. Дійсно, високі концентрації бензодіазепінів та опіоїдів у плазмі крові пов’язані з виникненням делірію у ВІТ [Stollings JL et al., 2018]. Німецькі медичні товариства підтримали цю тенденцію [Taskforce DAS., 2015] та запропонували серйозні зміни [Tonner P , 2016]. На даний момент седаційні стратегії зосереджені на профілактиці та лікуванні делірію у ВІТ. Таким чином, мається на увазі те, що пацієнту не потрібно бути «сплячим і нерухомим», а навпаки, є необхідність бути в кооперації з медичним персоналом [Taskforce DAS., 2015]. Глибина седації від її початку залежить від тривалості ШВЛ, летальності в лікарні та віддалених результатів лікування [Shehabi Y et al., 2013]. Дійсно, маятник повернувся назад [Brochard L, 2010] від постійної седації до переривчастої седації [Kress JP et al., 2000], «без седації» [Strom T et al., 2010] і тепер — до «кооперативної седації», нового показання для старих ліків.

Тривалий час для отримання седативного ефекту в сучасній анестезіології та інтенсивній терапії найчастіше використовували препарати групи бензодіазепінів, пропофол та, лише останніми роками, дексмедетомідин. Бензодіазепіни зазвичай використовують для седації пацієнтів, які перебувають на штучній вентиляції легень (ШВЛ). Бензодіазепіни посилюють гальмування центральної нервової системи (ЦНС) шляхом встановлення комплексного зв’язку з рецепторами ГАМК і регулюють канали надходження іонів Cl^– на клітинній мембрані. Збільшення потоку іонів Cl^– в клітину викликає гіперполяризацію нервових клітин, і поріг збудливості їх збільшується. Усі бензодіазепіни сприяють дозозалежному пригніченню свідомості та вважаються потужними засобами, здатними викликати амнезію.

Також вони мають ефект транквілізаторів, наприклад, лоразепам призводить до тривалої (антероградної) амнезії, а з підвищенням дози — до снодійного ефекту у пацієнта. В осіб похилого віку може спостерігатися парадоксальний стан збудження, що посилюється зі збільшенням дози. Усі бензодіазепіни, володіючи антиепілептичними властивостями, залежно від дози, спричиняють центрально- опосередковане пригнічення дихання. Таке пригнічення дихання, на відміну від такого, що викликають опіоїди, має більш помірну пригнічуючу дію, відрізняється скороченням дихального об’єму і збільшенням частоти дихання.

Навіть низькі дози бензодіазепінів впливають на респіраторну відповідь при гіпоксії. У хворих із нормальним об’ємом крові бензодіазепіни дуже рідко призводять до гемодинамічних порушень (зниження артеріального тиску [АТ] без компенсаторного збільшення частоти серцевих скорочень [ЧСС]). У пацієнтів у тяжкому стані з гіповолемією та збільшеною симпатичною активністю подібні відхилення спостерігаються часто. Усі бензодіазепіни повністю розчиняються у жирах, добре розподіляються у жировій тканині (високий обсяг розподілу). Тривалість активності після кожного болюсного введення залежить від швидкості перерозподілу препарату у периферичних органах і тканинах.

До останнього часу в Україні був представлений лише один представник групи бензодіазепінів — діазепам, який є препаратом з активними метаболітами і тривалим терміном дії. Наразі арсенал цієї групи розширюється за рахунок мідазоламу, який набув великої популярності й широкого застосування у світі як більш керований анксіолітик. Ця популярність ґрунтується на унікальному клініко-фармакологічному спектрі даного препарату та його доведеній у численних клінічних випробуваннях різного формату клінічної ефективності в практиці анестезіології та інтенсивної терапії. Все вищесказане доводить необхідність детальнішого аналізу ефектів мідазоламу та перспектив його застосування.

Мідазолам

Фізико-хімічні та фармацевтичні особливості Мідазолам є принципово новою молекулою серед сполук бензодіазепінового ряду і належить до сімейства імідобензодіазепінів. Наявність імідазольного кільця в положеннях 1 і 2 змінює властивості, притаманні класичним бензодіазепінам, у трьох напрямках: 1) мідазолам має властивості основи; 2) мідазолам стабільний у водних розчинах; 3) мідазолам дуже швидко метаболізується. При низьких значеннях рН частина молекули мідазоламу формує відкриту кільцеву структуру, що забезпечує високу водорозчинність сполуки і, відповідно, можливість застосування водорозчинної лікарської форми без додавання відповідних розчинників типу пропіленгліколю (необхідного для ін’єкційних форм діазепаму та лоразепаму) або жирової емульсії, декстрози 5 % чи натрію хлориду 0,9 % (на відміну від пропофолу). У результаті мінімізується ризик розвитку місцевих побічних реакцій та подразнення при введенні. Однак при фізіологічних значеннях рН в організмі молекула мідазоламу утворює закриту кільцеву структуру, що забезпечує високу жиророзчинність та легке проникнення крізь гематоенцефалічний бар’єр. Розчин мідазоламу залишається фізично та хімічно стабільним протягом 24 годин за кімнатної температури при змішуванні з розчинами.

Фармакодинамічні та фармакокінетичні властивості мідазоламу

Загалом молекулярні механізми впливу мідазоламу на ЦНС подібні з такими в інших представників бензодіазепінів. Однак спорідненість даного препарату до специфічних бензодіазепінових рецепторів у 2–2,5 рази перевищує афінність до них діазепаму. При цьому клініко-фармакологічний спектр препарату має суттєві відмінності. Відповідно до сучасної класифікації анксіолітиків, мідазолам належить до підгрупи бензодіазепінів з переважно гіпногенною та седативною дією, в той час як у діазепаму, лоразепаму та інших аналогічних засобів у спектрі дії переважає власне анксіолітичний ефект.

При цьому важливо зазначити, що, на відміну від діазепаму, структура сну при застосуванні мідазоламу як снодійного засобу змінюється вкрай незначно, що свідчить про його більш «фізіологічну» дію на ЦНС порівняно з класичними анксіолітиками. Крім того, мідазолам помірно знижує оксигенацію головного мозку та мозковий кровотік, а також внутрішньочерепний тиск, що робить його застосування більш передбачуваним — без ризику серйозних побічних ефектів з боку кровопостачання ЦНС, можливих при застосуванні пропофолу.

Мідазолам має виражений амнестичний (антероградна амнезія) ефект. В цілому, седативна та амнестична дія мідазоламу приблизно в 3 рази більш виражена, ніж у діазепаму, що визначає доцільність застосування мідазоламу в ситуаціях, де потрібне досягнення саме цих ефектів (короткочасні хірургічні та діагностичні втручання) (Kirby, 1997).

Депресорна дія мідазоламу на дихальний центр виражена значно слабше, ніж у барбітуратів (тіопентал), а при застосуванні низьких доз (при премедикації та седації у свідомості) практично не виявляється.

Ще однією важливою стороною фармакологічної дії мідазоламу слід назвати виражений міорелаксуючий потенціал, що суттєво полегшує індукцію та підтримання наркозу.

Мідазолам практично не впливає на серцево- судинну систему, лише в деяких випадках незначно знижує артеріальний тиск у окремих пацієнтів. Зниження периферичної судинної резистентності внаслідок дії препарату полегшує діяльність міокарда, у зв’язку з чим мідазолам є особливо привабливим засобом для застосування у серцево-судинній хірургії, а також у пацієнтів із супутньою кардіологічною патологією. Більш того, мідазолам має властивість запобігати викиду катехоламінів у відповідь на стрес, у зв’язку з чим може певною мірою розглядатися як кардіопротективний засіб в умовах оперативного втручання.

Головною характеристикою мідазоламу, що значною мірою формує своєрідність його клініко-фармакологічного «портрета» і фармакокінетики, є швидкість розвитку і короткочасність дії. Після внутрішньом’язового введення початок седативного ефекту спостерігається через 15–20 хвилин, а пік — через 30–60 хвилин; при внутрішньовенному введенні дія проявляється через 1,5–5 хвилин. У середньому час дії препарату становить 2 години (1,5–6 годин), що відповідає часу його елімінації. Плазмовий кліренс мідазоламу приблизно в 10 разів перевищує такий у діазепаму. Зниження концентрації препарату у плазмі характеризується двофазністю, при цьому фаза розподілу становить лише 10 хвилин.

Мідазолам швидко і практично повністю метаболізується в печінці з утворенням неактивного метаболіту, що дуже важливо  порівняно з діазепамом, де довгоживучі активні метаболіти, що утворюються, сприяють кумуляції препарату і розвитку постгіпнотичних побічних ефектів (Morgan, 1998).

Дуже важливо зазначити, що на параметри фармакокінетики мідазоламу (на відміну від діазепаму, кетаміну, тіопенталу) практично не впливають розлади функції печінки та літній вік, що суттєво полегшує та розширює можливості його застосування у різних категорій хворих.

Дія бензодіазепінів, за даними K. T. Olkkola, J. Ahonen (2008), зумовлена потенціюванням нейронного гальмування, опосередкованого гамма- аміномасляною кислотою (ГАМК). Практично всі ефекти бензодіазепінів є наслідком їхньої дії на іонотропні рецептори ГАМК(А) у центральній нервовій системі. Бензодіазепіни не активують рецептори ГАМК(А) безпосередньо, але вони потребують ГАМК. Основними ефектами бензодіазепінів є седація, гіпноз, зниження тривоги, антероградна амнезія, центрально-опосередкована м’язова релаксація та протисудомна дія. Окрім дії на центральну нервову систему, бензодіазепіни мають дозозалежну пригнічувальну дію на вентиляцію, а також спричиняють помірне зниження артеріального тиску та збільшення частоти серцевих скорочень внаслідок зниження системного опору судин. Чотири бензодіазепіни, які широко використовуються в клінічній анестезії, — це агоністи мідазолам, діазепам і лоразепам та антагоніст флумазеніл. Мідазолам, діазепам і флумазеніл метаболізуються ферментами цитохрому Р450 (CYP) і шляхом кон’югації глюкуроніду, тоді як лоразепам безпосередньо піддається кон’югації глюкуроніду. CYP3A4 важливий у біотрансформації як мідазоламу, так і діазепаму.

CYP2C19 важливий у біотрансформації діазепаму. Порушення функції печінки та нирок лише незначно впливають на фармакокінетику лоразепаму, але вони уповільнюють виведення інших бензодіазепінів, які використовуються в клінічній анестезії. Тривалість дії всіх бензодіазепінів сильно залежить від тривалості їх прийому. Згідно з клінічними дослідженнями та комп’ютерним моделюванням, мідазолам має найкоротший профіль відновлення, за яким слідують лоразепам і діазепам. Метаболізуючись ферментами CYP, мідазолам і діазепам мають багато клінічно значущих взаємодій з інгібіторами та індукторами CYP3A4 і 2C19. Крім фармакокінетичних взаємодій, бензодіазепіни мають синергічну взаємодію з іншими снодійними та опіоїдами. Мідазолам, діазепам і лоразепам широко використовуються для седації і певною мірою також для індукції та підтримки анестезії. Флумазеніл дуже корисний для усунення седації, спричиненої бензодіазепінами, а також для діагностики або лікування передозування бензодіазепінами.

Незважаючи на те, що мідазолам широко використовується як внутрішньовенний анестетик зі швидким початком, короткою тривалістю дії та відносно швидким плазмовим кліренсом для передопераційної седації та індукції загальної анестезії, нейрональний механізм, за допомогою якого анестетики викликають зміну свідомості, залишається без остаточного вирішення.

Таблиця 1. Порівняльна характеристика діазепаму (сибазону) та мідазоламу

В огляді Junkai Wang зі співавт. (2020) підсумовано нейровізуалізаційні механізми седативного ефекту або анестезії, викликаного мідазоламом, що важливо для розуміння того, як седативний ефект, викликаний мідазоламом, впливає на різні області пізнання і закономірності мозкової активності, що зберігається. Зокрема, зміна свідомості, спричинена мідазоламом, безпосередньо пов’язана зі значним зниженням мозкового кровотоку у двосторонньому медіальному таламусі та передклинні/задньому відділі поясної кори.

Дослідження показують, що активність кори головного мозку послідовно порушується від кори головного мозку вищого порядку до первинних кортикальних ділянок залежно від дози мідазоламу. На фоні седативного ефекту, викликаного мідазоламом, функціональні зв’язки в мережах низького порядку зберігаються.

Застосування мідазоламу в анестезіології та інтенсивній терапії може відбуватись у декількох напрямках.

Мідазолам і внутрішньовенна седація в інтенсивній терапії

Аналгоседація у відділеннях невідкладної допомоги є важливим аспектом управління функціями хворих.

Відомо, що до 70 % пацієнтів відділень інтенсивної терапії (ВІТ) відчувають клінічно значущу тривогу, що суттєво ускладнює їх моніторинг та погіршує перебіг післяопераційного періоду або основного захворювання. Застосування мідазоламу в умовах ВІТ особливо доцільне при тривалій штучній вентиляції легень (ШВЛ) після кардіохірургічних операцій.

Клінічний підхід до седації у важкохворих пацієнтів різко змінився за останні два десятиріччя, перейшовши до режиму легкої седації або без седації, пов’язаної з адекватним знеболенням, щоб гарантувати комфорт пацієнта, активну взаємодію з оточенням і сім’єю, а також ранню мобілізацію та оцінку делірію. Хоча глибока седація (Deep Sedation) все ще може бути необхідною для певних клінічних сценаріїв, її слід обмежити суворими показаннями, такими як пацієнти з гострим респіраторним дистрес-синдромом (ARDS), епілептичним статусом, внутрішньочерепною гіпертензією або пацієнтами, які потребують цільової терморегуляції на штучній вентиляції легень. Глибока седація, якщо вона не показана, пов’язана з надлишковою тривалістю ШВЛ та перебуванням у відділенні інтенсивної терапії, а також підвищенням летальності. Тому постійний моніторинг рівня седації, особливо коли це пов’язано з необробленими даними ЕЕГ, важливий, щоб уникнути невиправданої надмірної седації та якнайшвидше змінити стратегію глибокої седації на легку (поверхневу) седацію. Підхід до ведення критично хворих пацієнтів є багатовимірним, тому цілеспрямовану седацію слід розглядати в контексті пакета ABCDEF (пакет ABCDEF у базовій невідкладній допомозі — це структурований підхід до оцінки і надання першої медичної допомоги пацієнтам у критичних станах). Седація може заважати ранній мобілізації та залученню сім’ї, а також може мати вплив на оцінку делірію та ризику. Адекватне використання пакета ABCDEF дозволяє створити орієнтовану на пацієнта, багатовимірну та багатопрофесійну модель лікування у відділенні інтенсивної терапії з позитивним впливом на відповідний рівень седації та комфорту пацієнта, а також на інші важливі детермінанти довгострокових результатів для пацієнтів (Nicola Gitti із співавт., 2022). 

З урахуванням сучасних тенденцій в аналгоседації хворих відділень інтенсивної терапії виглядає досить привабливим використання мідазоламу, який здатен забезпечувати керовану дозозалежну седацію, в тому числі із збереженням свідомості, а також наявність у нього специфічного антагоніста флумазенілу, що дозволяє переривати та припиняти седацію згідно з клінічними обставинами.

При цьому важливо встановити відповідний дозовий режим для забезпечення седації, анксіолітичної дії та знеболювання за відсутності пригнічення серцево-судинної системи і дихання (Notterman, 1997). Зазвичай спочатку рекомендується болюсна ін’єкція 2 мг (дітям — 0,2 мг/кг), а потім перехід на інфузію зі швидкістю 2 мг/год (дітям — 2 мкг/кг). У ряді випадків для досягнення необхідного знеболення можливе супутнє введення аналгетика (опіату).

З метою досягнення седації в інших післяопераційних або тяжких хворих в умовах ВІТ після застосування навантажувальної дози мідазоламу 0,05–0,15 мг/кг (введення протягом 10–20 хвилин) слід переходити до підтримуючої інфузії 0,05–0,1 мг/кг/год.

Geller та ін. описали результати седації 28 хворих відділення інтенсивної терапії (16 — післяопераційних, 12 — тяжкохворих). Седацію здійснювали шляхом інфузії мідазоламу. Після дози навантаження 0.05–0.15 мг/ кг, яку вводили 20 хворим за 10–20 хвилин, переходили до підтримуючої інфузії зі швидкістю 0.05–0.1 мг/ кг/год. Швидкість інфузії адаптували так, щоб досягти достатньо глибокої седації; останню визначали як стан, у якому пацієнт спав, але міг бути розбуджений. У хворих, які перебувають у несвідомому стані, метою була спокійна седація. За необхідності вводили опіоїдні аналгетики. Тривалість інфузії мідазоламу коливалася від 2 до 3 тижнів. У всіх хворих, крім одного, вдалося досягти й підтримувати досить глибоку седацію. Гемодинамічні порушення виникали рідко, відносно легко усувалися і виникали головним чином після введення дози навантаження хворим з гіповолемією, гіпотермією і вазоконстрикцією. Автори рекомендують безперервну інфузію мідазоламу як безпечний, надійний і простий метод тривалої седації в інтенсивній терапії.

Hopkinson та ін. провели ретроспективне дослідження у 43 хворих, які надійшли до відділення інтенсивної терапії для допоміжної вентиляції. 8 із цих пацієнтів страждали на хронічні обструктивні захворювання легень, у 2 було передозування лікарських засобів, у 1 — інфаркт міокарда, 18 хворих були післяопераційними, 1 — жертвою дорожньої травми, 3 — мали черепно-мозкові травми, у 5 була зупинка серця і ще 5 хворих мали інші діагнози. Для седації хворим вводили мідазолам, для знеболювання та усунення кашлю — альфентаніл. При надходженні пацієнтів у ВІТ або після переведення на ШВЛ починали інфузію суміші альфентанілу (20 мг на 40 мл) та мідазоламу (40 мг на 8 мл) у шприці на 50 мл. Швидкість інфузії була мінімальною, що дає задовільний ступінь седації та знеболювання. Протягом всього перебування хворого на ВІТ швидкість інфузії підбирали так, щоб вона підтримувала достатній рівень седації. Тривалість інфузії становила від 3 до 18 днів. Початкова швидкість дорівнювала зазвичай 5 мл на годину. Після припинення інфузії середній проміжок часу до відновлення свідомості становив 3.8 години, а до екстубації — 11.2 години. Автори дійшли висновку, що комбінація альфентанілу з мідазоламом була адекватною для хворих, які увійшли до дослідження. Інші дослідники також вважають, що тривала інфузія мідазоламу для седації є важливим доповненням до арсеналу методик інтенсивної терапії.

При порівнянні мідазоламу та дексмедетомідину у хворих із черепно-мозковою травмою не було знайдено переваг останнього щодо 28-денної летальності та якості ЕЕГ (Yanxia Huanget et.al., 2022).

Режим дозування мідазоламу шляхом тривалої інфузії, рекомендований для седації у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ)

Для седації у відділенні інтенсивної терапії дозування значно варіюють, а дозування ін’єкцій мідазоламу слід індивідуалізувати і проводити титрування до досягнення потрібного седативного стану відповідно до клінічної потреби, соматичного стану, віку та одночасно застосовуваних препаратів.

Пацієнти, які отримують ін’єкції мідазоламу для седації шляхом тривалої інфузії в умовах інтенсивної терапії, повинні отримувати допоміжну вентиляцію легень.

Безпека тривалої інфузії мідазоламу протягом понад 14 днів у клінічних випробуваннях не встановлена.

Дорослі та діти

Навантажувальна доза: для пацієнтів, які вже перебувають у седативному стані, навантажувальна доза мідазоламу не потрібна. Для індукції седації рекомендується навантажувальна доза 0,030,3 мг/кг, залежно від необхідного рівня седації. Її слід вводити протягом 5 хвилин.

Підтримуюча доза: дозування значно варіюється. Рекомендується доза від 0,03 до 0,2 мг/кг за годину, починаючи з нижньої межі діапазону.

Пацієнтам із гіповолемією, звуженням судин та гіпотермією дозу слід зменшити або навіть пропустити навантажувальну дозу (!)

Сумісність з інфузійними розчинами: ампульний розчин мідазоламу можна розводити ) 0.9 % розчином хлориду натрію, 5 % і 10 % розчином глюкози, 5 % розчином фруктози, розчином Рінгера і Гартманна у співвідношенні 15 мг 0–100 мл мідазоламу. Ці розчини залишаються фізично та хімічно стабільними протягом 24 годин за кімнатної температури (або протягом 3 днів при 50 ºС).

Останнім часом набуває популярності нова стратегія послідовного застосування мідазоламу та дексмедетомідину як ефективна і безпечна стратегія для тривалої седації та забезпечення клінічно значущих переваг для окремих критичних хворих пацієнтів на штучній вентиляції легень (Yongfang Zhou et al., 2022).

Якщо мідазолам вводять шляхом внутрішньовенної інфузії, кінетика його виведення не відрізняється від такої після болюсної ін’єкції. У хворих похилого віку та у деяких пацієнтів в інтенсивній терапії, яким мідазолам вводять внутрішньовенно інфузією для тривалої седації, період напіввиведення може збільшуватися (навіть у 6 разів). У цих хворих застосування колишньої швидкості інфузії дасть вищі рівноважні концентрації препарату. Отже, швидкість інфузії слід коригувати залежно від індивідуальної реакції хворого.

Дексмедетомідин

Альфа-2-адренергічні агоністи, в тому числі нові, такі як дексмедетомідин, які прийшли на зміну так званим «старим», таким як клонідин та гуанфацин, які використовувалися в 60–80-х роках як симпатолітики та антигіпертензивні засоби другого покоління в кардіологічних умовах. Нині вони використовуються у ВІТ як седативні засоби, оскільки вони зменшують афективно-мотиваційний компонент болю (байдужість до болю, «аналгонозія») [Kauppila T et al., 1991] і викликають байдужість до навколишнього середовища («атараксія»). Знакова стаття [Strom T et al., 2010] рандомізувала пацієнтів, які перебувають на вентиляції з підтримкою тиском (PS), на такі групи: «без седації» та седація «звичайна» («без седації»: морфін від 2,5 до 5 мг болюсно за потреби, словесне заспокоєння за потреби додаткової особи та галоперидол 1–5 мг, коли спостерігався делірій, з подальшою інфузією пропофолу, якщо пацієнт відчував дискомфорт; седація «звичайна»: морфін від 2,5 до 5 мг болюсно за потреби, інфузія пропофолу до 3–4 балів за шкалою Рамсея та щоденне пробудження). Відсутність седації призвела до більшої потреби в заспокоєнні, та підвищилась частота марення («без седації»: 20 %; седація «звичайна»: 7 %), меншої кількості днів вентиляції (p < 0,02), коротшого терміну перебування в лікарні та госпіталізації (p < 0,05), нижчої летальності у ВІТ та та загальної лікарняної летальності (незначно: ns) [Strom T et al., 2010] і відсутності довгострокових психологічних наслідків [Strom T et al., 2011]. Ті самі дослідники рандомізували пацієнтів на легку седацію в обох групах (без седації: RASS: -1,3/0,7 проти легкої седації: -2,3/-1,8), причому на виживання це не вплинуло [Olsen HT et al., 2020]. Навпаки, відповідно до [Shehabi Y et al., 2013] глибока седація впливає на виживання. Цей звіт [Strom T et al., 2010] закладає основу для впровадження «кооперативної» седації, яка тут визначається як седація, досягнута агоністами альфа-2 як седативними засобами першого ряду [Shehabi Y et al., 2010, Pichot C et al., 2012].

Седація

Легка седація: більшість груп використовують дексмедетомідин 0,7 мкг/кг/год для досягнення спокою або легкої седації (-2 < RASS < 0), [Riker RR et al., 2009] наприклад: адаптація до неінвазивної вентиляції легень (НІВ) [Akada S et al., 2008] або у повністю стабілізованого пацієнта. Застосування дексмедетомідину актуальне відразу після стабілізації гострого серцево-вентиляційного дистресу, який спостерігався при госпіталізації.

На відміну від цього, глибока седація може бути досягнута високими дозами альфа-2-агоністів (дексмедетомідин 1,5 мкг/кг/год) як єдиного засобу. Високі дози альфа-2-агоністів будуть поєднуватися з нейролептиками в умовах рефрактерного делірію (-3<RASS<-2 протягом 3–6 год; частина II, I, E) [Pichot C et al., 2012]: можлива їх комбінація з нейролептиками, в умовах гострого кардіально-вентиляційного дистресу після надходження до відділення інтенсивної терапії (ВІТ) [Petitjeans F et al., 2016, 2018], коли нервово-м’язові блокатори короткочасно пригнічують роботу дихання, а також за наявності асинхронії ШВЛ – хворий [Brochard L et al.,2010].

У разі помірного/тяжкого ГРДС, спричиненого SARS-CoV2, альфа-2-агоністи можна безпечно використовувати з нейролептиками або без них:

• з інтубацією, контролем лихоманки, оптимізацією ацидозу/серцевого викиду/мікроциркуляції/ацидозу, підтримкою низького тиску — високим PEEP і вертикальним положенням [Petitjeans F et al., 2020].
• з високим потоком кисню в умовах неінвазивної вентиляції з вражаючими результатами згідно з попередніми звітами [Huang Z et al., 2012, Galland C et al., 2015].

Фармакологія дексмедетомідину

Великою перевагою сучасних альфа-2-агоністів в інтенсивній терапії є їхні різноманітні фізіологічні ефекти, які дозволяють розглядати їх як препарати вибору в багатьох клінічних ситуаціях, а саме:

1. Зведена до мінімуму фрагментація сну 2 стадії, збільшення або зменшення швидкого руху очей (REM), сон як функція дози [Alexopoulou C et al., 2014], байдужість до навколишнього середовища /«атараксія» [Maze M, 2000], мінімізоване виникнення марень [Pandharipande PP et al., 2007], покращення когнітивних здібностей [Mirski MA et al., 2010], знеболення, байдужість до болю або відсутність усвідомлення болю («аналгонозія») [Kauppila T, et al., 1991], знижений тремор. Саме від цих властивостей залежить комфорт і співпраця із пацієнтом у ВІТ.
2. Відсутність пригнічення дихального центру [Voituron N et al., 2012] на відміну від бензодіазепінів, пропофолу та опіоїдних аналгетиків, зменшення гіпервентиляції [Saito J et al., 2017], спричинене болем або спричинене негативними ефектами перебування пацієнта у ВІТ і скороченням тривалості механічної ШВЛ [Jakob SM et al., 2012] та перебування у ВІТ [Zhang Z et al., 2017].
3. Покращення механіки видиху в умовах астми (збільшення максимальної швидкості видиху та форсованого об’єму видиху) [Lindgren BR et al., 1986].
4. Зниження чутливості до гіперкапнії [Belleville JP et al., 1992], що спостерігається під час повільного сну, покращення толерантності до пермісивної гіперкапнії [Galland C et al., 2014].
5. Зниження VO2 (загальна кількість кисню, яку організм використовує за одиницю часу) при його підвищеному та вихідному рівні, та зниження базової температури [Belleville JP et al., 1992], що призводить до зниження температури пацієнта у ВІТ, таким чином покращуючи контроль лихоманки [Petitjeans F et al., 2018].
6. Зниження активності синусового вузла (брадикардія), сповільнена атріовентрикулярна провідність (збільшення інтервалу P–R), а також зниження частоти шлуночкових аритмій після кардіохірургічних втручань [Ling X et al., 2018]).
7. Поліпшення коронарного кровообігу при інфаркті міокарда або кардіохірургії [Quintin L et al., 1993].
8. Зниження тиску наповнення серця, залежно від стану хворого, зменшує кардіогенний набряк легень [Schraub P at al., 2016] порівняно з вираженою гіпотензією при наявності гіповолемії.
9. Розширення судин шкіри із збільшенням температури великого пальця стопи [49]; знижена потреба у вазопресорах на тлі сепсису і септичного шоку [Geloen A et al., 2015]. Імовірно, вплив на кровообіг реалізується шляхом нормалізації симпатичної гіперактивності, альфа-2-агоністи синхронізують діяльність шлуночків, артеріальний кровообіг та мікроциркуляцію.
10. Збільшення діурезу на тлі асциту [Singhal S et al., 2012], серцевої недостатності та при допомозі критичним хворим.
11. Поліпшення функції нирок [Liepert DJ et al., 1990].
12. Зниження внутрішньочеревного тиску і покращення моторики шлунково-кишкового тракту
13. Поліпшення контролю рівня глюкози та зниження потреби в інсуліні у хворих на цукровий діабет 2 типу, яким планується хірургічне втручання [Belhoula M et al., 2003], що суперечить підвищенню глікемії у здорових волонтерів у стані спокою.
14. Зниження прокальцитоніну і прозапальної активності інтерлейкіну-6 та підвищення протизапального інтерлейкіну-10 [Li B et al., 2015].

Таким чином, введення агоністів альфа-2 пов’язані з:

• седацією без когнітивних порушень;
  • підвищенням парасимпатичної активності та зниженням симпатичної діяльності. Це відбувається на відміну від оборотних змін вегетативної нервової системи при хірургічних втручаннях або захворюваннях;
  • відсутністю пригнічення дихання з можливим покращенням функції при хронічних обструктивних захворюваннях легень.

Незважаючи на таку сприятливу фармакодинаміку, з огляду на артеріальну гіпотензію, брадикардію або блокаду провідності альфа-2-агоністи не можна призначати всім хворим з ХСН.

Найбільш ефективним є тільки персоналізоване призначення цієї групи препаратів, що може бути зроблено після:

• повного обстеження (анамнез, фізикальне обстеження, електрокардіограма, ехокардіографія, комп’ютерна томографія тощо, за необхідності);
• врахування переваг і ризиків для кожного пацієнта.

Рекомендовані дози

Рекомендовані дози, титрування до досягнення ефекту та зміна вимоги

Рекомендована доза дексмедетомідину становить від 0,4–1 мкг/кг/год [Shehabi Y et al., 2010] до 1,5 мкг/ кг/год [Venn RM et al., 2003].

Ефект «стелі» виникає при дозах дексмедетомідину понад 1,5 мкг/кг/год. Низькі дози альфа-2-агоністів включають дексмедетомідин 0,1–0,4 мкг/кг).

Високі дози агоністів альфа-2 (дексмедетомідин: 1,5 мкг/кг/год), які розглядаються тут, слід відрізняти від дуже високих доз агоністів альфа-2, які підвищують артеріальний тиск.

Перехід із звичайної седації на «кооперативну»

Якщо звичайна седація використовується перед агоністом альфа-2, слід оцінити переваги/ризики, як зазначено вище. Припинення звичайної седації проводиться відразу і починається інфузія альфа-2-агоніста. Високу дозу (дексмедетомідин: 1,5 мкг/кг/год.) буде обрано залежно від бажаного ефекту, наприклад, швидке впровадження седації при рефрактерному delirium tremens. Навпаки, буде обрано низьку дозу агоніста альфа-2 (дексмедетомідин: 0,125 або 0,25 мкг/кг/год) з подальшим збільшенням дози при шоку або при нестабільності кровообігу. Рятуючу седацію вводять повторно, якщо хвилювання виникає до досягнення стійкої кооперативної седації.

[Коли високі дози дексмедетомідину не досягають результату (–2 < RASS < –0) протягом 3 і 6 годин, нейролептики слід додавати відповідно до первинного симптому (галюцинації: галоперидол, проти збудження: локсапін).

Бензодіазепіни не слід використовувати, за винятком випадків порятункової седації, анксіолізу й екстреного лікування судом.

Інфузія мідазоламу може бути мінімальною (наприклад, 0,5 мг/год) і розглядається тільки в тому випадку, якщо антеградна амнезія викликає занепокоєння. Наприклад, з хворим у положенні лежачи на животі, при короткочасній нервово-м’язовій блокаді в умовах глибокої седації (RASS<-2) після документування гіпнозу (40<BIS<60) і аналгезії (BPS) з використанням високих доз агоністів альфа-2, доповнених нейролептиками.

Циркуляція

Гіпердинамічний стан (артеріальна гіпертензія, тахікардія) без гіповолемії або шоку:

Дексмедетомідин 1,5 мкг/кг/год застосовують протягом необхідного часу. У рідких випадках рефрактерної артеріальної гіпертензії й тахікардії у молодих пацієнтів у ВІТ спочатку слід застосовувати високі дози агоністів альфа-2. Потім використання бета-блокаторів із цільовим рівнем 50<ЧСС<60. Потім слід віддати перевагу антагоністам ангіотензину перед антагоністами кальцію або препаратам периферичної дії для зниження АТ, щоб уникнути рефлекторної тахікардії.

Шоковий стан:

• Cистемний кровообіг (зменшення аортального імпедансу, покращення діастолічної податливості, зменшення синусової або надшлуночкової тахікардії): такі високі дози, як дексмедетомідин 1,5 мкг/кг/год, можна застосовувати лише за умови підвищення дози та коригування волемії («start low, and go slow»). Імовірно, значно менші дози нормалізують тахікардію.
• Поліпшення мікроциркуляції й тканинного ацидозу: на тлі септичного шоку після нормалізації серцевого викиду та системного рН питанням є відновлення мікроциркуляції [De Backer D et al., 2012; Ince C, 2015]. Одним з єдиних доступних інструментів є нормалізація симпатичної гіперактивності до початкового рівня. Імовірно, нижчі дози агоністів альфа-2 необхідні для пригнічення периферичної гіпоперфузії та плямистості, нормалізації часу наповнення капілярів і зниження потреби у вазопресорах [Morelli A et al., 2018].
• Зменшення запалення: оптимальна доза препарату для зменшення запалення повинна визначатися з урахуванням амплітуди запальної відповіді.

Дозування, яке використовується як емпіричне при нестабільності кровообігу (наприклад, дексмедетомідин 0,7 мкг/кг/год), є орієнтовним. По-перше, дозування виконує функцію підтримки ударного об’єму. По-друге, дозування має бути задокументовано у співвідношенні доза-ефект, з огляду на патологію та її тяжкість і кінцеву мету.

Новий клас медикації для поліпшення сну

Сон, який складається зі швидких рухів очей (REM) і не-REM стадій 1–3 (N1-N3), є природним станом зниженого збудження, який є критичним для нормальної серцево-судинної, імунної та когнітивної функцій. Фармакологічна індукція зміненого збудження вказує на те, що нейрофізіологічно наближає природний сон, відомий як біоміметичний сон, що може усунути спричинену ліками нейрокогнітивну дисфункцію. Вчені досліджували застосування дексмедетомідину як поліпшувача сну з багатообіцяючими результатами. Акейдж та його колеги повідомляють, що фармакологічна індукція біоміметичного N3 сну із збереженням психомоторних переваг є можливою, і припускають, що α2a-адренергічні агоністи можуть бути розроблені як новий клас препаратів для покращення сну з нейрокогнітивними зберігаючими перевагами [Ling X et al., 2018]. Нещодавній систематичний огляд показав, що дексмедетомідин має переваги в покращенні якості післяопераційного сну пацієнтів. Інші дослідження також оцінювали доцільність контрольованого пацієнтом сну за допомогою дексмедетомідину в лікуванні хронічного непереборного безсоння. Контрольована пацієнтом аналгезія (PCA) — це система «на вимогу», яка дозволяє пацієнтам самостійно вводити внутрішньовенні ліки у малих болюсних дозах. Дослідження PCA дійшло висновку, що контрольований пацієнтом сон за допомогою дексмедетомідину може бути потенційним засобом лікування пацієнтів із хронічним невиліковним безсонням; однак таке використання не за призначенням, і потенційні побічні ефекти дексмедетомідину при тривалому застосуванні потребують подальшої оцінки.

Автори:

• Кобеляцький Ю.Ю. Дніпровський державний медичний університет, Україна.