Цефоперазон-сульбактам у поєднанні з меропенемом проти комбінації колістин у поєднанні з меропенемом у лікуванні вентилятор-ассоційованої пневмонії, яка викликана карбапенем-резистентними штамами асinetobacterbaumannii

Вступ: Одним із основних патогенів, що викликає вентилятор-асоційовану пневмонію, являється карбапенем-резистентний Acinetobacter baumannii. Наше дослідження спрямоване на порівняння результатів лікування пацієнтів з вентилятор-асоційованою пневмонією, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, при застосуванні двох схем антибіотикотерапії: колістин + меропенем або цефоперазон-сульбактам + меропенем. Саме інфекціїї, які викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii представляють собою величезну проблему при лікуванні внутрішньогоспітальних інфекцій, адже супроводжуються високим рівнем розвитку ускладнень та значним зниженням рівню виживаності пацієнтів.

Мета роботи: Порівняти ефективність лікування при застосуванні двох схем заключної антибактеріальної терапії, на основі колістину, цефоперазон-сульбактаму та меропенему.

Матеріали та методи: В дослідженні було включено 83 пацієнтів з розвитком вентилятор-асоційованої пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. Пацієнти були розділені на 2 групи. В групі спостереження, антибіотиками вибору були колістин + меропенем. В групі дослідження, антибіотиками вибору були цефоперазон-сульбактам у поєднанні з меропенемом.

Результати: При застосуванні цефоперазону-сульбактаму для лікування вентилятор-асоційованної пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, рівень 28- добової летальності виявився на 34,67% відсотків нижче, ніж у групі спостереження. Клінічне одужання в групі дослідження, на чотирнадцяту та двадцять восьму добу відмічалося набагато частіше, аніж у пацієнтів групи спостереження.

Мікробіологічний неуспіх в групі, де застосовувалася схема цефоперазон-сульбактам у поєднанні з меропенемом, реєструвався на 20,3% рідше, ніж в групі з традиційною комбінацією колістин + меропенем. Тяжкість ураження нирок за шкалою RIFLE на двадцять восьму добу лікування була в групі дослідження достовірно нижче у порівнянні з групою спостереження.

В дослідженні було встановлено, що застосування антибактеріальної комбінаційної терапії, яка базувалася на використанні колістину виявилася фактором ризику, пов’язаним з 28 – добовою летальністю. Напроти, застосування комбінаційної антибактеріальної терапії, що заснована на використанні цефоперазону-сульбактаму, поєднувалась з більш високим рівнем виживаності пацієнтів на 28-му добу лікування.

Висновок: Комбінація цефоперазон-сульбактам + меропенем має значні переваги перед комбінацією колістин + меропенем при лікуванні вентилятор-асоційованої пневмонії, яка викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii.

Ключові слова: Карбапенем-резистентний Acinetobacter baumannii, колістин, цефоперазон-сульбактам, вентилятор-асоційована пневмонія.

ВСТУП:

Карбапенем-резистентний Acinetobacter baumannii ( Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii (CRAB)) визнається Всесвітньою Організацією Охорони Здоров’я, як патоген критичної важливості [1; 2]. В Україні глобальне розповсюдження інфекцій, що викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii зумовлено широким використанням карбапенемів. Причиною такого розповсюдженого застосування карбапенемів була поява штамів Enterobacteriaceae, які продукували бета-лактамази широкого спектру дії. В результаті, резистентність штамів Acinetobacter baumannii до карбапенемів нині складає приблизно 85% [3]. Раніше вважалося, що Acinetobacter baumannii – це мікроорганізм з низькою вірулентністю, але протягом часу Acinetobacter baumannii набув багатьох механізмів резистентності і став основною причиною інфекцій у пацієнтів, що знаходяться у відділенні інтенсивної терапії [4]. Саме у цих пацієнтів бактеріємія та пневмонія, що викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, пов’язані з поганим прогнозом [4].

Новітні антибіотики, які мають активність проти карбапенем-резистентного Acinetobacter baumannii, такі як сульбактам-дурлобактам та цефідерокол, нажаль, не зареєстровані в Україні [5]. На сьогоднішній день, у більшості кліник, проти карбапенем-резистентного Acinetobacter baumannii, застосовують схеми антибіотикотерапії, що базуються на використанні колістину [6]. Але видатними рисами колістину є його нефротоксичність та погане проникнення у легеневу тканину [3].

В рекомендаціях Американського товариства фахівців з інфекційних хвороб 2022 року зазначено, що при лікуванні тяжких інфекцій, викликаних карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, слід використовувати високі дози ампіциліну-сульбактаму в поєднанні з іншим антибіотиком, який має активність проти вище зазначеного мікроорганізму [7]. Такий підхід має значні переваги перед застосуванням колістину у комбінації з тігецикліном або карбапенемами.

Декілька метааналізів показали, що при тяжких інфекціях, що викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, застосування високих доз ампіцилін-сульбактаму, супроводжувалося кращими клінічними результатами ( в контексті мікробіологічного одужання, розвитку ниркової дисфункції, показників виживаності) у порівнянні з іншими схемами антибактеріальної терапії [8]. Разом з цим, на сьогоднішній день, проведена недостатня кількість досліджень, в котрих порівнюються комбінаційні терапії, що базуються на використанні колістину та комбінаційна терапія, що заснована на пролонгованій інфузії антибактеріальних препаратів, які містять сульбактам [9].

Саме тому, в нашому досліджені ми вирішили порівняти два режими антибактеріальної терапії (колістин проти пролонгованої інфузії цефоперазону-сульбактаму) при розвитку вентилятор-ассоційованної пневмонії, що викликана кабапенем-резистентними штамами Acinetobacter baumannii.

МЕТА РОБОТИ:

Порівняти ефективність результати лікування при застосуванні двох схем заключної антибактеріальної терапії: пролонгованої інфузії цефоперазон-сульбактаму у поєднанні з меропенемом проти комбінації колістина з меропенемом.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ.

Це проспективне дослідження, яке було виконано на протязі 2024-2025 років, у відділенні інтенсивної терапії загального профілю Київської міської клінічної лікарні швидкої допомоги. У пацієнтів відділення інтенсивної терапії, у яких діагностувалася вентилятор-асоційована пневмонія, викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, була застосована або традиційна комбінація – колістин у поєднанні з меропенемом, ( ці пацієнти були включені в групу спостереження). У пацієнтів групи дослідження була застосована комбінація, що заснована на використанні високих доз сульбактаму (препарат цефоперазон-сульбактам) також у поєднанні з меропенемом.

Критеріями включення в дослідження були: вік старше 18 років; ізоляція Acinetobacter baumannii в мокроті, який був резистентний до препарату меропенем; наявність у пацієнта нового інфільтрата на рентгенограмі, гнійного мокротиння, гарячки та лейкоцитозу при тривалості ШВЛ більше 48 годин; тривалість антибактеріальної терапії проти Acinetobacter baumannii мінімум 7 діб.

Схема антибіотикотерапії у пацієнтів групи спостереження була наступна: спочатку вводилася навантажувальна доза колістину-9 млн ОД, після чого, колістин застосовувався у дозі 3 млн ОД тричі на добу (доза коректувалася в залежності від кліренсу креатиніну); разом з цим, проводилася пролонгована інфузія меропенему в дозі 2 грами тричі на добу, доза меропенему також коректувалася в залежності від кліренсу креатиніну.

Схема антибіотикотерапії у пацієнтів групи дослідження включала: пролонговану інфузію цефоперазону- сульбактаму 4 грами тричі на добу у поєднанні з пролонгованою інфузією меропенему в дозі 2 грами тричі на добу, доза меропенему та цефоперазону- сульбактаму також коректувалася в залежності від кліренсу креатиніну.

В обох групах пацієнтів, з моменту включення їх дослідження, вивчалися демографічні показники, індекс ко-морбідності Чарлсона, тяжкість стану при включені в дослідження за шкалою SOFA, наявність бактеріємії внаслідок вентилятор-асоційованої пневмонії, необхідність в застосуванні вазопресорів, рівень креатиніну в сироватці крові, рівень альбуміну крові, наявність у пацієнтів супутньої патології.

Результати лікування пацієнтів обох груп були оцінені за наступними критеріями: 28-добова летальність; летальність в стаціонарі; наявність пошкодження нирок за критеріями RIFLE на чотирнадцяту та двадцять восьму добу лікування; клінічне одужання на чотирнадцяту та двадцять восьму добу лікування. Клінічне одужання визначалося за наступними критеріями: виживання пацієнта; гемодинамічна стабільність (артеріальний тиск >90 мм. рт. ст. без застосування вазопресорів); покращання стану за шкалою SOFA; покращання респіраторного статусу за показником співвідношення PaO2/ FiO2; відсутність росту Acinetobacter baumannii в крові. Якщо ці 5 критерієв не виконані, результат лікування вважався як кліничний неуспіх.

Також ретельно оцінені були кліничні аспекти, пов’язані з інфекцією. А саме, були досліджені такі аспекти, як частота мікробіологічного неуспіху ( це поняття включає виявлення карбапенем-резистентного Acinetobacter baumannii в мокроті після семи діб лікування). Також, в мікробіологічному контексті були досліджені наявність суперінфекції на двадцять восьму добу лікування; розвиток Clostridium difficile інфекції, присутність в мокроті колістин-резистентних штамів.

 За нульову гіпотезу було прийнято, що між показниками в обох групах немає статистичної відмінності. Альтернативною гіпотезою вважалося, що використання цефоперазон-сульбактаму має значні переваги у порівнянні з комбінованою антибактеріальною терапією, що заснована на застосуванні колістину. В дослідженні було проведено порівняння висхідних показників у двох груп. Для категоріальних змінних використовувався тест хі-квадрат. Для опису кількісних змінних, що підлягали нормальному характеру розподілу використовувався або незалежний критерій Стьюдента, або тест Манна-Уітні. Рівень значимої різниці вважався при рівні р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТИ:

В загалом, 83 пацієнта були включені до дослідження. 41 пацієнт увійшов до групи спостереження, де заключна антибактеріальна терапія проводилася комбінацією препаратів колістин + меропенем; до групи дослідження було включено 42 пацієнта, де заключна антибактеріальна терапія проводилася комбінацією цефоперазон-сульбактам + меропенем. Основні характеристики пацієнтів, та тяжкість стану при розвитку вентилятор-асоційованої пневмонії наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Загальна характеристика пацієнтів.

Як ми бачимо з таблиці 1, демографічні показники, частота супутньої патології у пацієнтів, тяжкість стану при розвитку при розвитку вентилятор-асоційованої пневмонії, рівні креатиніну та альбуміну у сироватці крові у пацієнтів обох груп достовірно не відрізнялись. Також не відрізнялися у обох групах частота розвитку бактеріємії та необхідність використання вазопресорів.

Цікаві дані були отримані при аналізі результатів лікування: так, при застосуванні цефоперазону-сульбактаму для лікування вентилятор-асоційованної пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, рівень 28- добової летальності виявився на 34,67% відсотків нижче, ніж у групі спостереження. Відсоток пацієнтів з клінічним одужанням в групі дослідження на чотирнадцяту та двадцять восьму добу виявився також достовірно вищим, аніж у пацієнтів, яким застосовувалася традиційна схема колістин + меропенем. Також заслуговує уваги той факт, що тяжкість ураження нирок за шкалою RIFLE на двадцять восьму добу лікування була в групі дослідження достовірно нижче у порівнянні з групою спостереження. Це пов’язано з тим, що у препарату цефоперазон-сульбактам відсутня нефротоксична дія, на відміну від колістину.

Якщо перейти до аналізу мікробіологічного аспекту дослідження, мікробіологічний неуспіх в групі, де застосовувалася схема цефоперазон-сульбактам у поєднанні з меропенемом, реєєструвався достовірно рідше, ніж в групі з традиційною комбінацією колістин + меропенем. Це пов’язано з тим, що цефоперазон-сульбактам значно краще проникає у легеневу тканину, ніж колістин.

При аналізі частоти розвитку суперінфекції, частоти появи колістин-резистентних штамів, частоти розвитку Clostridium difficile інфекцій, відмінностей між групами зафіксовано не було. Тривалість антибактеріальної терапії у пацієнтів обох груп склала 14 днів.

З метою більш поглибленого аналізу, ми вирішили дослідити відмінності серед виживших та померлих та встановити фактори ризику летального результату у пацієнтів з вентилятор-асоційованою пневмонією, що викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii.

Таблиця 2.

В таблиці 2, наведено фактори, які пов’язані з 28-добовою летальністю. Як свідчить таблиця, до них безумовно, відноситься більш високий індекс ко-морбідності, вищі бали за шкалою SOFA, які характеризують виразність поліорганної недостатності. Цікаво, що необхідність в проведенні вазопресорної підтримки не впливала на виживаність пацієнтів з вентилятор-асоційованою пневмонією.

Також варто відмітити, що застосування антибактеріальної комбінаційної терапії, яка базувалася на використанні колістину, виявилася фактором, пов’язаним з 28 – добовою летальністю. Також до факторів, що пов’язані з 28 – добовою летальністю слід віднести: низький рівень клінічного одужання на 14-ту та 28-му добу інтенсивної терапії, більш високу частоту пошкодження нирок на 14-ту та 28-му добу лікування, а також більш високий рівень клінічного неуспіху.

Напроти, застосування комбінаційної антибактеріальної терапії, що заснована на використанні цефоперазону-сульбактаму, поєднувалась з більш високим рівнем виживаності пацієнтів на 28-му добу лікування.

Таким чином, підсумовуючи отримані в дослідженні дані, варто підкреслити наступне: при застосуванні цефоперазону-сульбактаму для лікування вентилятор-асоційованної пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii, рівень 28- добової летальності виявився на 34,67% відсотків нижче, ніж у групі спостереження. Клінічне одужання в групі, де застосовувався препарат цефоперазон-сульбактам, на чотирнадцяту та двадцять восьму добу відмічалося набагато частіше, аніж у пацієнтів, яким застосовувалася традиційна схема колістин + меропенем.

Мікробіологічний неуспіх в групі, де застосовувалася схема цефоперазон-сульбактам у поєднанні з меропенемом, реєструвався на 20,3% рідше, ніж в групі з традиційною комбінацією колістин + меропенем. Також заслуговує уваги той факт, що тяжкість ураження нирок за шкалою RIFLE на двадцять восьму добу лікування була в групі дослідження достовірно нижче у порівнянні з групою спостереження. Це пов’язано з тим, що у препарату цефоперазон-сульбактам відсутня нефротоксична дія, на відміну від колістину.

В дослідженні також було встановлено, що застосування антибактеріальної комбінаційної терапії, яка базувалася на використанні колістину виявилася фактором, пов’язаним з 28 – добовою летальністю. Напроти, застосування комбінаційної антибактеріальної терапії, що заснована на використанні цефоперазону-сульбактаму, поєднувалась з більш високим рівнем виживаності пацієнтів на 28-му добу лікування.

ОБГОВОРЕННЯ:

В нашому дослідженні ми порівняли застосування двох схем антибіотикотерапії: цефоперазон-сульбактам + меропенем та колістин + меропенем при лікуванні вентилятор-асоційованої пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. Аналіз результатів лікування показав, що застосування схеми, яка заснована на використанні цефоперазон-сульбактаму супроводжувалася значно нижчим рівнем 28- добової летальності (21,42%) у порівнянні з групою, де застосовувався колістин (56,09%). При цьому, в групі, де застосовувався цефоперазон-сульбактам клінічне одужання на 14-ту добу лікування ( 28,57% проти 17,07%) та на 28-му добу лікування (50,0% проти 31,7%) виявилося значно вищим, ніж в групі, де використовувався колістин. При цьому, тяжкість пошкодження нирок за шкалою RIFLE була значно нижчою в групі, де застосовувався цефоперазон-сульбактам, у порівнянні з групою, де традиційно використовувався колістин.

Саме в цьому контексті, цікаві дослідження були проведені за кордоном. Так, наприклад, Betrosian et al. провели дослідження, в якому порівнювалися ефективність високих доз ампіциліну-сульбактаму та монотерапії колістином при лікуванні вентилятор-асоційованої пневмонії, яка була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. В дослідження були вкючені 28 пацієнтів, які отримували ампіцилін-сульбактам в дозі 18/9 грам на добу або колістин у якості монотерапії. Усі виділені штами Acinetobacter baumannii були чутливі до колістину та резистентні до ампіцилін-сульбактаму ( МІС >32/16 ug/mL). Рівень летальності на 14-ту добу лікування склав 15,3% (2/13) та 20% (3/15) відповідно, а рівень летальності на 28-му добу лікування був 23% (3/13) та 33,3% (5 /15). Не було виявлено достовірної різниці в мікробіологічних результатах лікування між групами, але нефротоксичність в групі, де застосовувався колістин зустрічалась набагато частіше (33,3% 5/15) у порівнянні з з групою, де застосовувались високі дози ампіцилін-сульбактаму (15,3% 2/13) [10].

Khalili et al. провели дослідження, яке дуже схоже за дизайном з нашим дослідженням. В ньому проводилося порівняння застосування комбінації меропенем + колістин та комбінації ампіцилін-сульбактам + меропенем. В загалом, в дослідження було включено 47 пацієнтів, у яких розвинулась вентилятор-асоційована пневмонія, викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. Штами карбапенем-резистентного Acinetobacter baumannii мали значення МІС > 32 ug/mL для меропенему; МІС колістину складав 0,25-2 ug/mL. Ампіцилін-сульбактам вводився в добовій дозі 12/6 грам. Нажаль, достовірної різниці не було виявлено в групах меропенем + колістин та ампіцилін-сульбактам + меропенем в контексті клінічного одужання (75% проти 69,6%; Р=0,75) та показниках 28-добової летальності (41,7% проти 39,1%; Р=0,99) [11].

Mosaed et al. провели дослідження у 23 пацієнтів, у яких вентилятор-асоційована пневмонія була викликана карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. У пацієнтів були застосовані та порівняні дві схеми антибіотикотерапії : левофлоксацин + колістин (n=11) або левофлоксацин + ампіцилін- сульбактам (n=12). Клінічне одужання, яке визначалося, як регресування симптомів пневмонії відмічалося у 27,3% (3/11) в групі, де застосовувалася комбінація колістин + левофлоксацин; але в групі, де використовувалася комбінація ампіцилін-сульбактам + левофлоксацин, цей показник виявився набагато більшим- 83,3% (10/12) (Р=0,007). Аналогічні результати були отримані і при вивченні рівнів 14-добової та 28 добової летальності. Так, в групі, де застосовувалася комбінація ампіцилін-сульбактам + левофлоксацин, ці показники були відповідно 8,3% та 41,7%; напроти в групі, де застосовувалася комбінація колістин + левофлоксацин, ці показники були на рівні 72,7% (Р=0,002) та 81,8% (Р=0,04) [12].

Також цікаве дослідження було проведено Pourheidar et al., в яке було включено 28 пацієнтів з розвитком вентилятор-асоційованої пневмонії, яка була зумовлена карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. У пацієнтів першої групи (n=16) була застосовано внутрішньовенне введення колістину у поєднанні з інгаляційним введенням цього препарату. Пацієнти другої групи (n=12) також отримували інгаляційне введення колістину у поєднанні з внутрішньовенним введенням ампіцилін-сульбактаму у добовій дозі 18/9 грам. Клінічна відповідь, яка визначалася як регресування симптомів пневмонії протягом 48 годин була однакова в обох групах: 31,2 % – в групі, де застосовувався колістин та 33,3% в групі, де застосовувався ампіцилін-сульбактам. Але рівні летальності в групі, де препаратом вибору був ампіцилін сульбактам були достовірно нижче, аніж в групі, де використовувався колістин (16,7% проти 37,5%; Р>0,05) [13].

Підводячи підсумок, слід зазначити, що в цих дослідженням підкреслені переваги терапії, яка заснована на використанні сульбактаму при лікуванні вентилятор-асоційованих пневмоній, що викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii. Однак, значним недоліком вищеперерахованих досліджень є невеликі розміри вибірок. Проведення в подальшому, більш масштабних досліджень, можливо допоможуть отримати достовірні та коректні результати в контексті оптимальної комбінації антибактеріальних препаратів для лікування вентилятор-асоційованих пневмоній, що викликані карбапенем-резистентним Acinetobacter baumannii.

Автори:

• Згржебловська Леся Володимирівна, старший ординатор відділення інтенсивної терапії загального профілю, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії НУОЗ ім. П.Л. Шупика (керівництво роботою, критичний аналіз).
• Малиш Ігор Ростиславович, завідувач відділенням інтенсивної терапії загального профілю Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги, професор кафедри анестезіології та інтенсивної терапії НУОЗ ім. П.Л. Шупика (дизайн статті, науковий інтерес, участь у лікуванні пацієнтів).
• Березенко Іван Михайлович, заступник директора з хірургічної служби Київської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (збір та аналіз даних, написання статті).