Современные аспекты оптимальной терапевтической стратегии чрезмерной рвоты беременных

Резюме. Хотя тошнота и рвота на ранних сроках беременности очень распространены, осложняя примерно 80 % беременностей, тяжелая их форма – чрезмерная рвота беременных (ЧРБ) – осложняет до 2,2 % беременностей. ЧРБ – это одно из самых рас­пространенных показаний к госпитализации во время беременности. Кроме недостаточного питания как матери, так и плода, тяжелым следствием ЧРБ является серьезная психосоциальная нагрузка, которая приводит к депрессии, тревожности и даже к развитию перинатальной патологии.

Цель данного метаанализа – изучение имеющихся рандомизированных контролируемых исследований по терапевтическим стратегиям при ЧРБ, их оценка на основании как субъективных, так и объективных показателей эффективности, бе­зопасности для матери и плода/новорожденного, а также экономических затрат.

Проведен систематический поиск данных по базам MEDLINE, ISI Web of Science, PubMed, Scopus, Google Scholar, Cochrane Database of Systematic Reviews и публикациям в профессиональных изданиях Украины за 2013–2023 гг. Поиск про­водили по следующим ключевым словам: беременность, тошнота и рвота беременных, чрезмерная рвота беременных, гиперемезис, антиэметическая терапия во время беременности, инфузионная терапия и профиль безопасности медикаментов, назначенных при беременности в различных комбинациях.

За основной результат приняты: эффективность терапевтических стратегий (уменьшение или прекращение тошноты/рвоты); детализация по профилю безопасности противорвотных препаратов; оптимизация инфузионной терапии; дополнительные клинические стратегии, помогающие повысить качество оказания помощи беременным; неблагоприятные последствия и побочные эффекты препаратов, которые используют для лечения ЧРБ, для матери и плода/новорожденного.

Представленные в данном метаанализе результаты могут быть использованы при создании национального клинического ру­ководства, протокола, консенсуса или клинических рекомендаций по клиническому менеджменту ЧРБ.

Ключевые слова: беременность, ранний токсикоз, чрезмерная рвота беременных, плод, PUQE-24, обезвоживание, кетонурия, антиэметическая терапия, инфузионная терапия, ксилитол, перинатальная патология, гастроэзофагеальный рефлюкс, кислотосупрессивная терапия, парентеральная терапия.

Статья. Тошнота и рвота во время беременности, или ранний токсикоз (РТ), поражает около 80 % беременных женщин и характеризуется разной степенью тяжести симптомов, которые обычно появляются на 5–6-й неделе беременности, в большинстве случаев исчезают к концу I триместра [2, 4, 41]. Многочисленные исследования деклари­руют, что легкие и умеренные формы РТ ассоциируются с более благоприятными последствиями для плода по сравнению с женщинами, у которых нет симптомов РТ: задокументиро­ван более низкий уровень выкидышей, преждевременных ро­дов, мертворождения и различных пороков раз­вития [4, 5, 8].

Чрезмерная рвота беременных (ЧРБ) определяет тяжелую форму РТ и наблюдается в 0,3–2,3 % всех беременностей [61]. Нет общепринятого определения ни для РТ, ни для более серьезного расстройства – ЧРБ. РТ обычно определяют как тошноту, рвоту и/или позывы к рво­те, возникающие в I триместре без другой причины.

Согласно последним рекомендациям Американско­го колледжа акушеров и гинекологов (ACOG, 2018) касательно тошноты и рвоты во время беременности, не существует еди­ного общепринятого определения ЧРБ, а диагноз основывается на исключении других возможных причин [8]. Чаще всего указанные критерии диагностики ЧРБ включают постоянную рвоту, не связанную с другими медицинскими причинами, острое голодание (обычно значительную кетонурию), электролитные и кислотно-щелочные на­рушения, а также потерю массы тела > 5 % от исходной массы тела беременной [55].

Клиническое руководство Общества акушеров-гинекологов Австралии и Новой Зеландии (2020) обобщило все определения ЧРБ, используемые в литературе, которые были разработаны в соответствии с инициативой CoRe Outcomes in Women and Newborn Health Initiative (CROWN). Критерии, которые чаще всего указывают как диа­гностические для ЧРБ, включают: постоянную рвоту с потерей массы тела, не связанную с другими причинами, вместе с объективным показателем острого голода­ния, таким как недостаток или дефицит углеводов, наруше­ние электролитного баланса и/или нарушение кислот­но-щелочного баланса [40, 43].

Критерии Международной классификации болезней (МКБ-10) схожи, но указывают на возможную продолжительность ЧРБ до 22 недель беременности [65]. Степень потери массы тела, не­обходимая для соответствия критериям ЧРБ, часто оп­ределяется как по крайней мере 5 % массы тела от определенной до беременности [59].

Кетонурия часто упоминается как определенная мера дегидра­тации или признак интоксикации при ЧРБ, однако в систе­матическом обзоре и метаанализе не было установлено, что кетонурия не связана ни с диагнозом, ни с тяжестью ЧРБ [52]. У большинства из этих пациенток также имеются гипонатриемия, гипокалиемия и низкий уровень мочеви­ны в сыворотке крови [67]. Птиализм также является обычным симптомом ЧРБ. Симптомы этого расстройства обычно достигают пика на 9-й неделе беременности и уменьшаются примерно до 20-й недели гестации [68].

Примерно от 1 до 5 % пациенток с РТ имеют по­казания к госпитализации. У женщин, перенесших РТ во время первой беременности, высок риск рецидива [4]. Несмотря на то что между ЧРБ и РТ может существо­вать континуум, важно различать эти состояния, поскольку лечение и потенциальные осложнения у женщины и плода значительно отличаются [47]. Тяжесть ЧРБ устанавливают с помощью информации о метаболических нарушениях, клинических кодах диагноза тяжелой ЧРБ и стационарно­го лечения с основным диагнозом, требующим вну­тривенной инфузии и парентерального питания.

Как было указано в предыдущем метаанализе В. И. Медведя и соавторов (2023), для количественной оценки тошноты и рвоты существует несколько систем определения, включая индекс оценки рвоты и тошноты Motherisk Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE), который признан более про­стым и надежным [4]. Система PUQE определяет тяжесть тошноты и рвоты по трем вопросам: продол­жительность тошноты, частота рвоты и позывов к рво­те в течение 24 часов. Было установлено, что эта шкала тесно коррелирует с оценкой самой женщины обще­го физического и психического благополучия (р < 0,001), а также с важными практическими показателями тяже­сти, такими как потребность в госпитализации и оказании не­отложной помощи в соответствующем отделении [43].

Фармакологическое лечение РТ и ЧРБ следует исполь­зовать как часть целостного подхода к терапии, включая по возможности немедикаментозные мероприятия и психосоциальную поддержку [2, 4]. Почти все виды фармакологического лечения являются «нелицензионными» и базируются на историческом опыте с ограниченным коли­чеством высококачественных данных доказательной медицины, опи­санных в небольших исследованиях, систематических обзорах или метаанализах. Во всех случаях рациональная оценка риска матери и плода, в частности тератогенеза, должна быть определена на основании персона­лизированных обстоятельств для беременной.

Несмотря на то что РТ и ЧРБ являются распространенными проблемами у беременных, исследований, сосредоточенных на терапевтических стратегиях, особенно на оптимальной инфузионной терапии, недостаточно. Причина может заключаться в том, что основное внимание при выборе стратегии терапии ЧРБ уделяют антиэметическим препаратам, тогда как назначение инфузионной терапии в значительной степени недо­оценивается.

Результаты последних патофизиологических исследований касательно ЧРБ улучшают осведомленность и надлежащий анте­натальный уход беременных с помощью комбинации пре­паратов, что критически важно для дальнейших усилий в решении этой проблемы и предотвращения полипрагмазии. Именно поэтому цель нашего аналитического обзора заключается в изу­чении доступных рандомизированных контролируемых исследо­ваний касательно медикаментозной терапии ЧРБ в фокусе адекватной инфузионной поддержки для улучшения качества оказания помощи беременным, их оценивания на осно­вании объективных показателей эффективности, безопасности для женщины и плода и экономических затрат.

Материалы и методы

Источники информации: данные об РТ и ЧРБ были получены по кодам 9/10 МКБ.

Поиск в базах данных MEDLINE, EMBASE, Кокрановского центрального реестра контролируемых испытаний, научное цитирование Scopus, Conference Proceedings Index, NHS Economic Evaluation Database, Health Economic Evaluations Database, Cochrane Database of Systematic Reviews і Database of Abstracts of Reviews of Effects и публикаций в профессиональных изданиях Украины проводили с помощью терминов: беременность, тошнота и рвота беременных, чрезмерная рвота бе­ременных, гиперемезис, антиэметическая терапия при бе­ременности, инфузионная терапия и профиль безопасности медика­ментов, назначенных при беременности в разных комби­нациях. Были просмотрены соответствующие статьи и найдены дополнительные источники в ссылках на эти статьи. Проводи­ли поиск с начала 2013 г. по апрель 2023 г.

Консенсус всех авторов использовался для при­нятия окончательного решения при выборе рекомендаций. Любой возникающий конфликт решался после обсуждения со всеми авторами.

Результаты

Выбор противорвотного средства должен быть инди­видуальным, исходя из симптомов женщины, предварительной реакции на лечение и потенциальных побочных эффектов: если противорвотное средство неэффективно при макси­мальной дозе, прекратить употребление, прежде чем на­чинать лечение альтернативным препаратом; если противорвотное средство частично эффективно, оптимизируйте дозу и сроки и добавьте дополнительные средства только после испытания максимальных доз первого препа­рата; если нет медикаментозной аллергии, назначать каждый препарат в течение 24 ч, прежде чем перейти к следующей линии терапии [34].

Доказательства, представленные в 35 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) с низким рис­ком ошибки, свидетельствовали о том, что витамин B6, антигис­таминные препараты, метоклопрамид (для легких симп­томов), пиридоксин-доксиламин и ондансетрон (для умеренных симптомов) были связаны с улучшением симптомов РТ по сравнению с плацебо.

В одном РКИ (n = 86) сообщилось о значительном улучшении умеренных симп­томов после психотерапии (изменение баллов по Роудсу (диа­пазон: от 0 – нет симптомов до 40 – самые тяжелые возможные симптомы) – от 18,76 (среднеквадратическое отклонение (SD) 5,48) до 7,06 (SD 5,79) для вмешательства против от 19,18 (SD 5,63) до 12,81 (SD 6,88) для сравнения; р < 0,001).

Для умеренно тяжелых симптомов в одном РКИ (n = 60) допус­калось, что комбинация пиридоксин-доксиламин, применен­ная профилактически, снижала риск рецидива уме­ренно тяжелых симптомов по сравнению с лечением после появления симптомов (15,4 % против 39,1 %; р < 0,04).

В одном РКИ (n = 83) было обнаружено, что ондансетрон был связан с более низкими показателями тош­ноты на 4-й день, чем метоклопрамид (средний балл по ви­зуальной аналоговой шкале (VAS) – 4,1 (SD 2,9) для ондансетрона против 5,7 (SD 2,3) для метоклопрамида; р = 0,023, но не эпизоды рвоты – 5,0 (SD 3,1) против 3,3 (SD 3) соответственно; р = 0,013). Хотя разницы в показателях тошноты в течение 14-дневного периода исследования не было, тенденция показателей рвоты была лучше в группе ондансетрона (р = 0,042).

В одном РКИ (n = 159) не обнаружено разницы между метоклопрамидом и прометазином через 24 ч (эпизоды рвоты: 1 (межквартильный раз­мах (IQR) 0–5) для метоклопрамида против 2 (IQR 0–3) для прометазина; р = 0,81, VAS (шкала 0–10) для тошноты: 2 (IQR 1–5) против 2 (IQR 1–4) соответственно, р = 0,99).

В трех РКИ сравнивали кортикостероиды с плацебо, или прометазином, или метоклопрамидом у женщин с тяжелыми симптомами. Улучшение наблюда­лось во всех группах кортикостероидов, но сообщалось лишь о существенной разнице между кортикостероидами и метоклопрамидом (уменьшение рвоты: 40,9 % против 16,5 % на 2-й день; 71,6 % против 51,2 % на 3-й день; 95,8 % против 76,6 % на 7-й день (n = 40); р < 0,001). Для других вмешательств подтверждения были ограничены.

Авторы пришли к выводам, что для легких симп­томов тошноты и рвоты при беременности пиридоксин, антигистаминные препараты и метоклопрамид были связаны с большей пользой, чем плацебо. Для умерен­ных симптомов пиридоксин-доксиламин, прометазин и метоклопрамид были связаны с большей пользой, чем плацебо. Ондансетрон был связан с облегчением всевозможных симптомов. Кортикостероиды могут принести пользу в тяжелых случаях. В целом качество доказательств было низким [48].

В другом метаанализе 73 исследования по ис­пользованию терапевтических стратегий при РТ и ЧРБ отвечали критериям включения: 33 и 11 РКИ имели низкий и высокий риск смещения соответственно. Наи­более распространенными стратегиями были терапия с приме­нением стероидов по сравнению с обычным лечением и витамин В6 по сравнению с плацебо. Существуют доказательства, что антигистаминные препараты, метоклопрамид (легкое течение) и витамин B6 (легкое или тяжелое те­чение) лучше, чем плацебо.

Diclectin (Duchesnay Inc.): доксиламина сукцинат (10 мг) плюс пиридоксина гидрохлорид (10 мг), таблет­ки с замедленным высвобождением, более эффективны, чем плацебо, а ондансетрон эффективнее в уменьше­нии тошноты, чем пиридоксин плюс доксиламин. Diclectin до появления симптомов РТ у женщин с высоким риском развития ЧРБ снижает риск умеренного/тяжелого РТ по сравнению с его употреблением после появления симптомов.

Прометазин так же эффективен, а ондансетрон более эффективен, чем метоклопрамид, при ЧРБ. Наз­начение инфузионной терапии помогает устранить обез­воживание и облегчить симптомы. Раствор декстрозы может быть более эффективен для уменьшения тошноты, чем обычный физраствор. Трансдермальные клонидиновые пластыри могут быть эффективными при тяжелой ЧРБ. Энтеральное зондовое питание является эффек­тивным, но экстремальным методом лечения очень тяжелых симптомов. Амбулаторное лечение умеренных/тяжелых симптомов возможно, приемлемо и столь же эффек­тивно, как и стационарное лечение. Для всех остальных вме­шательств и сравнений доказательства неясны.

Экономический анализ был ограничен отсутствием дан­ных об эффективности, но сравнение стоимости разных методов лечения подчеркивает последствия разных вариан­тов. Таким образом, существуют доказательства облегчения симптомов при использовании определенных методов лечения, но данные не коррелируют с тяжестью заболевания. Необходимы мето­дологически обоснованные и более масштабные испытания основных методов лечения [7, 53].

Согласно рекомендациям многих национальных клинических руководств и протоколов [8, 34, 43, 50, 59], в за­висимости от тяжести РТ обычно сначала начина­ют с использования перорального пути введения лекарства, однако в случае ЧРБ – путем внутривенного или подкожного введения препаратов (табл. 1).

Для некоторых препаратов, например ондансетрона, доступны пероральные формы, но они не всасываются сублингвально, их нужно проглатывать, как таблетки или си­роп. Амбулаторное непрерывное применение подкож­ных противорвотных средств было описано в ряде об­сервационных исследований [39].

Подкожное введение ондансетрона более эффек­тивно, чем подкожное введение метоклопрамида, хотя оба препарата значительно снижают риск повторной госпитализации. Однако почти половина женщин все еще нуждалась в внутривенной гидратации в течение пе­риода лечения, и пациентки оставались на терапии в среднем 22,3 ± 2,2 суток [39].

Таблица 1. Антиэметики, которые могут быть использованы парентерально [39]

Сегодня подкожные микроинфузионные насосы этих противорвотных средств не являются экономически эффективными по сравнению с обычны­ми альтернативами лечения, включая периодическую госпитализацию [58].

По мнению Американского колледжа акушерства и гинекологии (ACOG) касательно тошноты и рвоты при беременности (2018), фармакологическая терапия первой линии должна включать комбинацию витамина В6 (пиридоксин) и доксиламина. ACOG одобряет три режима дозирования: пиридоксин от 10 до 25 мг перорально с доксиламином 12,5 мг три или четыре раза в сутки, 10 мг пиридоксина и 10 мг доксиламина до 4 раз в сутки или 20 мг пиридоксина и 20 мг доксиламина до 2 раз в сутки [8].

Препараты второго ряда включают антигистаминные средства и антагонисты дофамина, такие как дименгидринат 25–50 мг каждые 4–6 ч перорально, дифенгидрамин 25–50 мг каждые 4–6 ч перорально, прохлорперазин 25 мг каждые 12 ч ректально или прометазин 12,5­25 мг каждые 4–6 ч перорально или ректально.

Если у пациентки продолжают фиксировать значительные проявления симптомов без признаков обезвоживания, можно назначить метоклопрамид или ондансетрон перорально. При деги­дратации дополнительно к внутривенному введению метоклопрамида, ондансетрона или прометазина следует приме­нять внутривенное введение инфузионных растворов.

Регидратация вместе с восстановлением электролитно­го состава очень важна в лечении ЧРБ. Подходя­щими растворами являются физраствор или раствор Гартмана. При необходимости можно добавлять хлорид калия. Электролиты следует добавлять также при необходимости. При тя­желых рефрактерных случаях ЧРБ отдается предпочтение внутривенному или внутримышечному введению 25–50 мг хлорпромазина или 16 мг метилпреднизолона каждые 8 ч перорально или внутривенно [48].

Перспективные направления, которые в скором времени планируется оценить: проверка эффекта ондансетрона и миртазапина при лечении ЧРБ: двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование (продолжаются испытания до 2023 г.); жевательная резинка, содержащая витамин С, для лечения РТ: рандомизированное контролируемое исследование [36].

Соответствовали критериям включения 25 исследований (2052 женщины) по лечению беременных с РТ или ЧРБ (2018). Не отмечалось достоверных различий между назначением иглоукалывания и метоклопрамида относительно уменьшения/прекращения тошноты или рвоты (от­носительный риск (ОР) 1,40, 95 % доверительный интервал (ДИ): 0,79–2,49 и ОР 1,51, 95 % ДИ: 0,92–2,48 соответственно). Амбулаторная помощь под руководством акушерки была связана с: меньшей продолжительностью часов госпитали­зации, чем обычно (средняя разница (MD) – 33,20, 95 % ДИ: от −46,91 до −19,49), решением о прерывании беременности, выкидышем, низкой массой тела для гестационного возраста по сравнению с обычным уходом.

Женщины, принимавшие витамин B6, пребывали в больнице несколько более длительный срок по сравнению с плацебо (MD – 0,80 суток, 95 % ДИ: 0,08–1,52). Было недостаточно до­казательств, чтобы продемонстрировать разницу в других резуль­татах, включая среднее количество эпизодов рвоты (MD – 0,50, 95 % ДИ: −0,40–1,40) или побочных эффектов. Сравнение между метоклопрамидом и ондансетроном не выявило четкой разницы в тяжести тошноты или рвоты (MD – 1,70, 95 % ДИ: −0,15–3,55 и MD – 0,10, 95 % ДИ: 1,63–1,43; одно исследование, 83 женщины соответственно). Тем не ме­нее больше женщин, принимавших метоклопрамид, жалова­лись на сонливость и сухость во рту (ОР 2,40, 95 % ДИ: 1,23–4,69 и ОР 2,38, 95 % ДИ: 1,10–5,11 соответственно).

Не было четких различий между группами по дру­гим побочным эффектам. В одном исследовании с участи­ем 146 участниц, в котором сравнивали метоклопрамид с прометазином, больше женщин, употреблявших прометазин, сообщили о сонливости, головокружении и дистонии (ОР 0,70, 95 % ДИ: 0,56–0,87; ОР 0,48, 95 % ДИ 0,34–0,69 и ОР 0,31, 95 % ДИ: 0,11–0,90 соответственно).

Не было четких различий между группами по другим важным результатам, включая качество жиз­ни и другие побочные эффекты. В одном исследовании с участием 30 женщин у получавших ондансетрон не было разницы в продолжительности госпитализации по сравнению с теми, кто получал прометазин (MD 0,00, 95 % ДИ −1,39–1,39), хотя наблюдалось усиление седации от прометазина (ОР 0,06, 95 % ДИ: 0,00–0,94).

Что касается кортикостероидов, то в исследовании с участи­ем 110 женщин не было разницы в количестве суток гос­питализации по сравнению с плацебо (MD – 0,30, 95 % ДИ: 0,70–0,10), но наблюдалось снижение частоты по­вторных госпитализаций (ОР 0,69, 95 % ДИ: 0,50–0,94; 4 исследования, 269 женщин).

Для гидрокортизона по сравнению с метоклопрамидом не было доступных данных о первичных результатах и не было разницы в частоте повторной госпитализации (ОР 0,08, 95 % ДИ: 0,00–1,28; одно исследование, 40 женщин). В исследовании с участием 80 женщин по сравнению с прометазином у получавших преднизолон тошнота усили­валась через 48 ч (ОР 2,00, 95 % ДИ: 1,08–3,72), но не через 17 суток (ОР 0,81, 95 % ДИ: 0,58–1,15). Не было четкой разницы в количестве эпизодов рвоты или субъективного облегчения тошноты/рвоты. Хотя в представленном РКИ был изучен широкий спектр вмешательств, как фарма­кологических, так и других, отмечено ограниченное количество плацебо-контролируемых исследований.

При сравнении эффективности широко использу­емых противорвотных средств (метоклопрамида, ондансетрона и прометазина) результаты этого обзо­ра не подтверждают явное преимущество одного над другим в облегчении симптомов.

Выбирая вмешательство, следует также учитывать другие факторы, такие как профиль побочных эффектов, безопас­ность лекарств и расходы на здравоохранение [14]. Современные персонализированные стратегии терапии РТ и ЧРБ могут облегчить течение и улучшить последствия беременности и уменьшить количество ненужного лечения благодаря использованию научно обоснованных фармакологиче­ских вмешательств, эффективных, безопасных и экономи­чески выгодных [50]. Поэтому ниже мы постара­емся подытожить результаты надлежащей фармаколо­гической практики в терапии РТ и ЧРБ.

Ондансетрон является селективным антагонистом рецепто­ра 5-HT3, который был одобрен для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией рака, хирургическим вмешательством и беременностью [11]. Предыдущие исследования показали, что это самый распространенный противорвотный препарат, используемый для лечения РТ и ЧРБ в США [57]. Метаанализ и обзор ондансетрона относительно риска раз­вития тяжелых врожденных пороков развития не показали повышения частоты ассоциированных основных или отдельных подгрупп пороков развития, особенно для пороков сердца или орофациальных щелей [37].

Клиническое испытание в Западной Австралии (251 беременная) также не выявило никаких неблагоприятных по­следствий применения ондансетрона при беременности [18]. В то же время редкие побочные эффекты включают уд­линение интервала QT и серотониновый синдром (который может включать возбуждение, высокую температуру тела и усиление рефлексов) [51].

Кроме того, S. F. Fejzo и соавторы (2016) сравни­ли результаты 1841 беременности с ЧРБ после действия ондансетрона и без него и обнаружили, что у женщин, принимавших ондансетрон, значительно реже возникала необходимость пре­рывания беременности через ЧРБ и ниже была частота спонтанных выкидышей в первые 12 недель гестации. Женщины, принимавшие ондансетрон, чаще сообщали о слу­чаях донашивания беременности до 37 недель [23].

В 2015 г. Z. A. Flake и соавторами было обнаружено, что ондансетрон может снизить тошноту и рвоту у женщин с РТ и ЧРБ путем блокирования дофамина в кишечнике и триггерной зоне хеморецепторов [26]. В другом РКИ, включавшее 36 беременных, установлено, что ондансетрон по эффективности превосходит комбинацию пиридоксина и доксиламина в лечении тошноты и рво­ты при беременности [54]. Также на основании данных ис­следования М. Kashifard и соавторов, частота РТ была значительно ниже в группе беременных, получавших ондансетрон, чем в группе женщин, получавших метоклопрамид (83 беременные, средний гестационный возраст 8,7 недели) [38]. Кроме того, было продемонстрировано, что ондансетрон обладал выраженным противорвотным и противотошнотным действием при ЧРБ, к тому же отмечено, что он имел меньше побочных эффектов и был дешевле, чем метоклопрамид [6].

О безопасности ондансетрона при беременности со­общалось в датском исследовании у 1970 младенцев, у которых не были выявлены повышенный риск пороков разви­тия плода или неблагоприятные последствия беременности [21]. Исследование также продемонстрировало, что ондансетрон не был связан с повышенным риском серьез­ных пороков развития по сравнению с обычным лечением, что свидетельствует о его безопасности для беременных [21].

Однако некоторые исследования связывают ондансетрон с определенными врожденными дефектами. У шведской когор­ты из 1349 беременных выявлен повышенный риск дефек­тов сердечной перегородки [19], а в когортном исследовании в США также сообщалось о повышенном риске раз­вития холма неба [10].

Недавно обновленный метаанализ 12 сравнитель­ных исследований (2022) продемонстрировал, что влияние ондансетрона в течение I триместра коррелирует с высо­ким риском дефекта межжелудочковой перегородки (6 исследований, отношение шансов = 1,11) и «волчьей пасти» (5 исследований, отношение шансов = 1,48). Однако не было обнаружено никакой существенной связи между разными пороками сердца и черепно-лицевыми аномалиями [9].

Кроме того, C. R. Dormuth и соавторы (2021) провели большое многоцентровое когортное исследование, включав­шее 456 963 беременности, в котором сравнивали разные конечные точки беременности среди женщин, получавших ондансетрон или альтернативные противорвотные средства. Исследование продемонстрировало отсутствие корреляции между употреблением ондансетрона при беременности и увеличением риска развития основных наследственных пороков, гибели плода, мертворождения и спонтанного выкидыша по сравнению с влиянием альтернативных противорвотных средств [20].

Полученные результаты свидетельствовали о том, что ондансетрон в основном безопасен и его применение насто­ятельно рекомендуется в течение и после I триместра. Риск расщепления неба в результате воздействия ондансетрона остается предметом конфликта в крупных когортных исследованиях [20]. В то же время нельзя не напомнить, что в 2018 г. в США суд признал наличие причин­но-следственной связи между применением ондансетрона в I триместре беременности и возникновением врожденных пороков сердца у плода. После этого Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов – агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США обязало производителей лекарственных средств, содержащих ондансетрон, внести эти сведения в инструк­ции по медицинскому применению данных препаратов [8].

Будущие исследования должны сосредоточиться на том, больше ли этот потенциал тератогенного рис­ка, чем риск неблагоприятных результатов, если ЧРБ не лечить.

Пиридоксин, витамин B6, считается эффек­тивным средством для облегчения симптомов тошноты на ранних сроках беременности [64]. Z. A. Flake и со­авторы (2015) установили, что пиридоксин с доксиламином или без него может быть эффективным для лечения легкой тошноты, вызванной беременностью [26]. Кроме того, было обнаружено, что комбинация пиридоксина и метоклопрамида лучше любой монотерапии в лечении РТ [16].

Однако другое плацебо-контролируемое исследование с участием 92 женщин показало, что применение перорального пиридоксина вместе с метоклопрамидом во время пребывания в стационаре и в течение 2 недель после выписки из больницы в связи с ЧРБ не снизило частоту рвоты или тошноты [61]. Когортное исследование так­же продемонстрировало, что метоклопрамид не по­вышает риск возникновения пороков развития плода [56].

Прометазин является преимущественно антигистаминным препара­том, а также действует как слабый антагонист дофамина. Он эффективен в лечении РТ при беременности, но имеет значительные побочные эффекты для матери, включая дисто­нию, седативный эффект и снижение порога судорог [15]. Было также установлено, что назначение дроперидола в сочетании с дифенгидрамином уменьшает количество дней в больнице для женщин с ЧРБ; корреляция с нарушениями развития плода не была установлена, хотя была связь с удлинением QT у некоторых беременных [35].

Другое исследование продемонстрировало, что прометазин и метоклопрамид имеют аналогичный терапев­тический результат у женщин с ЧРБ, но прометазин имел меньше побочных эффектов [61]. Дименгидринат оказался эффективнее витамина B6 в лечении тошноты и рвоты на ранних сроках беременности на основании дан­ных исследования с участием 140 беременных [13].

Ретроспективный обзор данных наблюдений за 1064 женщинами, которые были госпитализированы в связи с ЧРБ с метаболическими нарушениями в течение 2002­2019 гг., показал, что возросла частота использования меклизина, прохлорперазина и ондансетрона. Это при­вело к ежегодному увеличению процента женщин, принимавших любое противорвотное средство – на 1,5 % (95 % ДИ: 0,6–2,4) на догоспитальном этапе, на 0,6 % (95 % ДИ: 0,2–1,1) – во время госпитализации и на 2,6 % (95 % ДИ: 1,3–3,8) – при выписке. Всего лишь 50 % женщин получали противорвотные средства на догоспитальном этапе.

После предупреждения Европейского медицинского агентства (ограничение лечения метоклопрамидом до максимум 5 суток) использование метоклопрамида на догоспитальном этапе снизилось на 30 % (95 % ДИ: 25–36), тогда как использование всех противорвотных средств на догоспитальном этапе снизилось на 20 % (95 % ДИ: 5,7­34). Авторы наблюдали снижение гестационного возраста (−3,8 суток, 95 % ДИ: 0,6–7,1), а также повышение часто­ты прерывания беременности с абсолютным увеличением на 4,8 % (95 % ДИ: 0,9–8,7) в 2014 году [22].

Во время другого клинического исследования в 2021 г. было обнаружено, что габапентин более эффективен, чем стан­дартное лечение, для снижения баллов РТ и повыше­ния общей удовлетворенности и восприятия перорального питания у беременных с ЧРБ [30]. Глюкокортикоиды в составе медикаментозного лечения ЧРБ не могут снизить частоту повторных госпитализаций по сравнению с использованием плацебо [66]. Кроме того, глюкокортикоиды были связаны с повышенным риском раз­вития пороков неба из-за их применения в начале I триместра [17].

Для гидрокортизона по сравнению с метоклопрамидом не было доступных данных по первичным результатам и не было разницы в частоте повторной госпитализации (ОР 0,08, 95 % ДИ: от 0,00 до 1,28; одно исследование, 40 жен­щин). В исследовании с участием 80 женщин выявлено, что по сравнению с прометазином у получавших пред­низолон усилилась тошнота через 48 ч (ОР 2,00, 95 % ДИ: от 1,08 до 3,72; доказательства низкого качества), но не через 17 суток (ОР 0,81, 95 % ДИ: от 0,58 до 1,15; доказательства очень низкого качества). Не было четкой разницы в количестве эпи­зодов рвоты или субъективного облегчения тошноты/рвоты [14].

Другие варианты терапии рефрактерных случаев ЧРБ включали трансдермальный клонидин для уменьшения симптомов у женщин, не переносящих пероральное лече­ние. Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование с участием 13 пациенток, применявших клонидин, зафиксировало значительное уменьшение симптомов ЧРБ и уменьшение потребности в парентеральном питании [45]. Исследование с участием 70 пациенток с ЧРБ показало снижение частоты повторных госпитализаций с применением диазепама по сравнению с моноинфузионной терапией [62].

Препараты, используемые для лечения РТ или ЧРБ, в частности ондансетрон, могут обусло­вить возникновение значительных и симптоматических запоров у беременных. Увеличение в рационе содержания пищевых во­локон и жидкости является лучшим лечением запора во время беременности, хотя это может быть сложно для женщин с ог­раничением питания из-за РТ.

В систематическом обзоре методов лечения запо­ра во время беременности стимулирующие слабительные препа­раты способствовали значительно большему облегчению запора, но также значительно большему дискомфорту в животе и диарее, тогда как добавление клетчатки повысило часто­ту стула [60]. Невсасывающиеся смягчители стула, такие как докузат натрия, могут быть эффективным слабительным.

В рефрактерных случаях использование солей маг­ния или лактулозы считается приемлемым для приме­нения во время беременности. Рициновое масло может стиму­лировать сокращение матки, а чрезмерное употребление мине­рального масла может препятствовать усвоению жирорас­творимых витаминов, поэтому этих средств обычно избегают.

Стимулирующие слабительные средства, такие как сена или бисакодил, эффективны, но связаны с абдоминальным дискомфортом, поэтому их следует применять с осторож­ностью при беременности, хотя они не повышают частоту врожденных пороков развития [44]. В целом кратковременное при­менение стимулирующих слабительных средств счита­ется безопасным во время беременности. Могут потребовать­ся осмотические слабительные средства, такие как лактулоза, сорбит или макрогол, хотя большой объем жидкости, необходимый для употребления внутрь, может плохо переноситься.

Как и в общей врачебной практике, в акушерстве следует избегать длительного применения слабительных средств.

Таблица 2. Препараты для лечения ГЭР при беременности [12]

Наполнители, содержащие клетчатку, вероят­но, безопасные слабительные средства при беременности, поскольку они не усваиваются системно. Этим агентам необходимо несколько дней, чтобы проявить свое действие, поэтому они не подходят для облегчения острых симптомов. Они также противопоказаны при задерж­ке кала. Побочные эффекты, связанные с наполнителями, включают чрезмерное газообразование, судорожную боль и вздутие живота. Также может потребоваться ректальное ле­чение, включая клизмы с бисакодилом, фосфатом натрия и цитратом/лаурилсульфоацетатом/сорбитом или глицериновыми суппозиториями [33].

У многих женщин с рвотой во время беременности также наблюдаются симптомы гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР), и наличие таких симптомов связано с ЧРБ [28]. Лечение ГЭР вместе с противорвотной терапией было связано со снижением по­казателей PUQE-24 (от 9,6 ± 3,0 до 6,5 ± 2,5; р < 0,0001) и улучшением показателей качества жизни (от 4,0 ± 2,0 до 6,8 ± 1,6; p < 0,0001) (табл. 2).

Механизм этой ассоциации в первую очередь связан с гастроэзофагеальной моторикой. Нейромышечные анома­лии желудка, связанные с симптоматической тошнотой при беременности, включают желудочные дизритмии, как бради-, так и тахи- [44]. При ЧРБ миоэлектрический рисунок желудка является плоским или аритмичным. Механизмы, лежащие в основе этой желудочной аритмии, недостаточно изучены.

Выражалась обеспокоенность повышенным риском детской астмы у потомков женщин, получавших препараты, подавляющие кислотность, однако ни одно из исследований не учло полной панели известных пора­жений, поэтому настоящий риск не был определен [43].

Как правило, тяжесть РТ можно оценить с по­мощью опросника PUQE во время беременности, при этом показатель PUQE ≤ 6 свидетельствует о легкой сте­пени, 7–12 – об умеренной степени и ≥ 13 – о тяжелой степени РТ. Тяжелый (оценка PUQE > 13) или длительный (> 14 дней) умеренный РТ требует оценки общего состояния пациентки, в частности потери массы тела, кетонурии или дегидратации, то есть появления признаков ЧРБ, поэтому следует рассмотреть необходимость госпитализации. Внутри­венное введение жидкости и/или парентеральное пи­тание или кормление через зонд можно исполь­зовать в качестве амбулаторного лечения [46].

Назначая инфузионную терапию, врач обязательно должен учитывать осмолярность инфузионных раство­ров и сравнивать ее с осмолярностью плазмы крови, которая по норме составляет 290 мОсм/л и не меняется при беременности. По осмолярности инфузионные растворы де­лят на гипоосмолярные (гипотонические), гиперосмолярные и изотонические (изоосмолярные). Для перехода жидкости из межклеточного пространства в сосудистое русло необходимо вводить гиперосмолярные растворы; для обратного движения жидкости, за пределы кровяного русла (в клинической прак­тике бывает значительно реже), следует назначать гипоосмолярные растворы.

Осмолярность некоторых инфузионных лекарственных средств:

 1.  Кристаллоиды:

• натрия хлорид 0,9 % – 308 мОсм/л;
• раствор Рингера – 320 мОсм/л;
• раствор Рингера лактат – 270 мОсм/л;
• глюкоза 4–5 % – 278 мОсм/л;
• глюкоза 10 % – 556 мОсм/л.

2.  Многоатомные спирты:

• Реосорбилакт – 900 мОсм/л;
• Сорбилакт – 1670 мОсм/л;
• Ксилат – 610 мОсм/л [49].

Пациенткам с ЧРБ и тяжелой дегидратацией или кетонурией обычно рекомендуют внутривен­ную регидратацию. Быстрая гидратация женщины обычно облегчает многие симптомы ЧРБ. В систематическом обзоре (2016) исследователи обнаружили, что раствор 4–5%-й глюкозы может быть связан с существенным улучшени­ем, чем обычный физраствор, в умеренных и тяжелых случаях (n = 222) [48], однако есть риск разви­тия энцефалопатии Вернике.

Таблица 3. Инфузионная терапия чрезмерной рвоты беременных

Введение жидкости корректирует дегидра­тацию и электролитные нарушения, а также, как было ука­зано, уменьшает рвоту у беременных даже без противорвотных средств [44]. При назначении внутриве­нной жидкостной терапии следует учитывать степень обез­воживания и любые электролитные нарушения (табл. 3).

Тяжелую гипонатриемию не следует корректировать быстрее, чем 10 ммоль/л за 24 ч, чтобы предотвратить миелинолиз центрального моста. Имеющиеся данные не свидетельствуют о пре­имуществах жидкостей на основе декстрозы по сравнению с физиоло­гическим раствором.

Необходимо быть осторожным, используя любой раствор на основе декстрозы, поскольку существует риск раз­вития энцефалопатии Вернике (офтальмопарез с нистаг­мом, атаксия и спутанность сознания могут возник­нуть у женщин с дефицитом тиамина). Если использу­ются растворы декстрозы, к инфузии обязательно следует добавлять 200–300 мг тиамина [25, 44].

В клиническом руководстве Общества акушеров-гинекологов Шотландии (2020) рекомендован следующий режим инфузионной терапии:

• 1000 мл раствора Гартмана или 0,9 % натрия хлори­да в течение 1 ч;
• 500 мл раствора Гартмана или 0,9 % натрия хлори­да с 20 ммоль KCL в течение 2 ч;
• 500 мл раствора Гартмана или 0,9 % натрия хлори­да с 20 ммоль KCL каждые 4 ч [31, 32].

В Украине для коррекции гиповолемии, дегидратации и дезинтоксикации, а также улучшения гемодинамики и реологических свойств крови при осложнениях беременности чаще всего применяют средства на основе многоатомных спиртов Реосорбилакт и Ксилат.

Реосорбилакт – многокомпонентный гиперосмолярный кристаллоид, состоящий из многоатомного спирта сорбитола и электролитов в концентрации, восстанавливающей электролитный баланс, обеспечивающий выражен­ный дезинтоксикационный эффект за счет высокого волемического индекса и способствующий выведению токсинов посредством диуретического действия, улучшающий микроциркуляцию и ис­пользуемый для комплексной регидратации. Дозировка Реосорбилакта составляет 7 мл/кг/сут.

Основные терапевтические эффекты Реосорбилакта:

• сорбитол – улучшение капиллярного кровотока, дезинтоксикация, улучшениереологи­ческих свойств крови;
• натрия лактат – коррекция метаболического ацидоза, нормализация метаболических процессов в тканях;
• сбалансированный комплекс электролитов – коррекция водно-электролитного состава крови.

Ксилат (ксилитол + натрия ацетат) – многокомпо­нентный гиперосмолярный раствор, оказывающий антикетогенное, азотсберегающее и липотропное действие. При этом ксилитол, содержащийся в растворе, не влияет на уровень глюкозы крови и не способствует секреции эндогенного инсу­лина, а ацетат натрия обеспечивает коррекцию ацидоза без резких колебаний pH [49].

С учетом того, что следствием ЧРБ является кетоацидоз с активацией липазы в печени, распадом триглицеридов, образованием избытка ацетилкоэнзима А, который не используется в цикле Кребса полностью и является источником кетоно­вых тел, существующих в организме человека в трех соединениях – ацетоуксусная, β-оксимасляная кислоты и ацетон, вполне обоснованным считается инфузионное использование много­атомного спирта ксилитола, поскольку образование энергии в клетках, в том числе в печени, происходит без использования инсулина, что чрезвычайно важно [49].

Механизмы действия ксилитола:

• снижает кетогенную интоксикацию и способствует образова­нию глицерофосфата посредством пентозофосфатного цикла, уменьшая таким образом количество жирных кислот, способных окисляться до ацетилкоэнзима А;
• посредством активизации гликолиза усиливает образование пировиноградной кислоты, которая приводит к окислению ацетилкоэнзима А в цикле Кребса;
• ускоряет гликогенообразование в печени, умень­шая мобилизацию жира на периферии (липолиз);
• увеличивает содержание в печени АТФ;
• способствует синтезу эндогенного инсулина, улуч­шая углеводный обмен;
• значительно снижает концентрацию лактата и скорость глюконеогенеза по сравнению с изокалорийной глюкозой.

Учитывая содержание электролитов и осмолярность Ксилата, вполне возможно его использование для вос­становления объема жидкости в сосудистом русле [49].

Согласно результатам проспективного клиниче­ского исследования Ким Ен Дин (2012), у беременных, при­меняющих Ксилат, быстрее ликвидируются проявления деги­дратации, значительно улучшается гемодинамический профиль уже через 2 часа после начала инфузионной терапии. При использовании Ксилата у беременных быстрее нормализо­вались биохимические показатели (нормализация концентрации β-гидроксибутирата в крови и снижение уровня ацетона в моче, снижение сывороточного уровня мочевины, креатини­на и глюкозы, стабилизация электролитного состава) [1].

При выраженной дегидратации перед использованием гиперосмолярных растворов необходимо провести инфузию простыми кристаллоидами (0,9 % раствор хло­рида натрия) для нормализации водного баланса в тканях и снижения тканевой концентрации токсинов. Следу­ющий шаг – необходимо создать условия для перехода растворенных токсинов из тканей к сосудистому руслу. Это реализуется путем использования сбалансированных гиперосмолярных инфузионных растворов с высоким волемическим индексом, например растворов на основе мно­гоатомных спиртов сорбитола и ксилитола [3, 49].

Если противорвотных препаратов и инфузионной терапии недостаточно для уменьшения тошноты и рвоты, кетонурия сохраняется и пациентка не может улучшить потребление пищи, следует рассмотреть дополнитель­ную парентеральную терапию, однако о парентеральном питании при ЧРБ на ранних сроках беременности со­общалось редко. Энтеральное кормление можно осу­ществлять через еюнальный зонд, установленный с по­мощью гастроскопии.

N. Vaisman и соавторы (2004) об­наружили, что кормление через назоеюнальный зонд может влиять на движение пищеварительного тракта, таким образом подав­ляя рвоту во время беременности. Интенсивность рво­ты значительно уменьшилась в течение 48 ч после уста­новки назоеюнального зонда, и в среднем через 5 ± 4 суток (диапазон 1–13 дней) она полностью прекрати­лась. Это демонстрирует, что эндоскопическое кормление через назоеюнальный зонд может значительно уменьшить рвоту из-за влияния на движение пищеварительного тракта [63].

В исследовании J. J. Hsu и соавторов (1996) было за­фиксировано, что установка зонда Добгофа уменьшила симптомы тошноты и рвоты за 24 ч, а симптомы ЧРБ продолжали нивелироваться при энтеральном пита­нии. Средняя продолжительность госпитализации после начала корм­ления составляла 4,6 суток, самая долгая – 8 дней [69].

Однако парентеральное питание при ЧРБ на ран­них сроках беременности применяют редко, но некоторые исследования установили, что имплантация трубки для эндоскопической ейностомии (PEG-J) беременным также может снизить остаточный объем желудка, снижая таким образом частоту рвоты [27].

M. Gulley и соавторы (1993) сообщили, что энтеральное питание через назогастральный зонд малого диаметра усиливает моторику желудка, уменьшая симптомы ЧРБ. У 30 пациенток с ЧРБ было продемонстрировано, что подобная тактика лучше контролирует тошноту, чем внутри­венная терапия и противорвотные препараты [29].

Это лечение имеет потенциальные осложнения, такие как аспирация, инфекция, венозный тромбоз, внутрипеченочный холестаз и жировая инфильтрация плаценты. Чтобы свести к минимуму возможность аспирации, зонд следует разместить за воротами. Несмотря на свою стоимость, этот метод значительно дешевле по сравнению с пол­ным парентеральным питанием. Данный вид кормле­ния наиболее полезен для беременных, у которых тошнота и рвота связаны с употреблением пищи [69].

В 2018 г. открытие первого общегеномного исследо­вания связей РТ и ЧРБ (GWAS) предоставило новую информацию об их этиологии, продемонстрировав, что плацента и ген гормона аппетита GDF15 являются генетическим фактором рис­ка [24]. Поэтому следует сосредоточиться на том, можно ли использовать белки, кодированные GDF15, для диагностики, прогнозирования и лечения РТ и ЧРБ. Препараты, действие которых направлено на ось GDF15-GFRAL, также были разработаны для лечения связанной с раком кахексии, коррелирующей с высоким уровнем GDF15 [42]. Поэтому разработка препаратов, направленных на путь GDF15-GFRAL, если будет доказано, что они безопасны при беременности, может помочь в лечении женщин с РТ, а особенно с ЧРБ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые можно было бы истолковать как по­тенциальный конфликт интересов.

Сведения об авторах

• Медведь Владимир Исаакович – д. м. н., проф., чл.-корр. НАМН Украины, заведующий отделением внутренней патологии беременных, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии имени академика Е. М. Лукьяновой Национальной академии медицинских наук Украины», г. Киев; ORCID: 0000-0002-4283-1211.
• Коньков Дмитрий Геннадьевич– д. м. н., проф., кафедра акушерства и гинекологии № 1, Винницкий нацио­нальный медицинский университет им. Н. И. Пирогова; ORCID: 0000-0002-9375-7509.
• Ткаченко Руслан Афанасьевич– д. м. н., проф., кафедра акушерства, гинекологии и репродуктологии, Национальный университет здравоохранения имени П. Л. Шупика, г. Киев; ORCID: 0000-0003-2714-8147.
• Мунтян Ольга Анатольевна– к. м. н., доц., кафедра акушерства и гинекологии № 2, Винницкий национальный медицинский университет им. И. Пирогова; ORCID: 0000-0002-4298-9895.