Дексмедетомідину HCL

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров’я України
­­05.12.2018 № 2261
Реєстраційне посвідчення
№ UA/16999/01/01

ЗМІНИ ВНЕСЕНО
Наказ Міністерства охорони
 здоров’я України 03.07.2019 № 1546

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ДЕКСМЕДЕТОМІДИНУ ГІДРОХЛОРИД
(DEXMEDETOMIDINE HYDROCHLORIDE)

Склад:

• діюча речовина: dexmedetomidine hydrochloride;
• 1 мл містить дексмедетомідину гідрохлорид 118 мкг, що еквівалентно 100 мкг дексмедетомідину;
• допоміжні речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група.

Психолептики та інші снодійні та седативні засоби.

Код АТХ N05C M18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Дексмедетомідин є високоселективним агоністом альфа-2-рецептора з седативними властивостями. Після повільної внутрішньовенної інфузії низьких і середніх доз (від 10 мкг/кг до 300 мкг/кг) у тварин спостерігалася селективність щодо альфа-2-адренорецепторів. Після повільної внутрішньовенної інфузії високих доз (≥ 1000 мкг/кг) або швидкого внутрішньовенного введення спостерігалась активність як щодо альфа-1, так і щодо альфа-2-рецепторів.

У дослідженні за участі здорових добровольців (N = 10) частота дихання та насичення киснем залишалися в межах норми і не спостерігалось ознак дихальної недостатності при застосуванні дексмедетомідину гідрохлориду шляхом внутрішньовенної інфузії в рекомендованому дозуванні (0,2 – 0,7 мкг/кг/год).

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення дексмедетомідин демонструє такі фармакокінетичні параметри: швидку фазу розподілу з періодом напіврозподілу (t_1/2) приблизно 6 хв; термінальний період напіввиведення (t_1/2) становить приблизно 2 години; рівноважний об’єм розподілу (Vss) – приблизно 118 літрів. Величина плазмового кліренсу (CL) становить приблизно 39 л/год. Середня маса тіла, що асоціювалася з цим розрахунком кліренсу дорівнювала 72 кг.

Фармакокінетика дексмедетомідину є лінійною в межах доз 0,2–0,7 мкг/кг/год при введенні шляхом внутрішньовенної інфузії до 24 годин. У таблиці 1 наведені основні фармакокінетичні параметри при інфузії дексмедетомідину гідрохлориду (після відповідних навантажувальних доз), зі швидкістю підтримуючої інфузії 0,17 мкг/кг/год (цільова концентрація в плазмі 0,3 нг/мл) протягом 12 і 24 годин, 0,33 мкг/кг/год (цільова концентрація в плазмі 0,6 нг/мл) протягом 24 годин і 0,70 мкг/кг/год (цільова концентрація в плазмі 1,25 нг/мл) протягом 24 годин.

Таблиця 1

*    Представлено як гармонійне середнє та псевдостандартне відхилення.

^#     Сер. C_ss = середня концентрація дексмедетомідину в рівноважному стані. Середня C_ss була розрахована на підставі вибірки, яка складалась зі зразків, отриманих від 2,5 до 9 годин після 12-годинної інфузії, та вибірки, яка складалась зі зразків, отриманих від 2,5 до 18 годин після 24-годинної інфузії.

Навантажувальні дози для кожної з вищезазначених груп становили 0,5 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг і 2,2 мкг/кг відповідно.

Фармакокінетичні параметри дексмедетомідину після введення підтримуючих доз дексмедетомідину гідрохлориду в діапазоні від 0,2 до 1,4 мкг/кг/год протягом > 24 годин були подібні до фармакокінетичних параметрів після введення підтримуючих доз дексмедетомідину гідрохлориду протягом < 24 годин в інших дослідженнях. Значення кліренсу (CL), об’єму розподілу (V) та t_1/2 становили 39,4 л/год, 152 л та 2,67 години відповідно.

Розподіл

Рівноважний об’єм розподілу (V_ss) дексмедетомідину становив приблизно 118 літрів. Зв’язування дексмедетомідину з білками оцінювали в плазмі здорових чоловіків і жінок. В середньому зв’язування з білками становило 94 % і зберігалося для всіх випробуваних концентрацій у плазмі. У чоловіків і жінок зв’язування з білками було схожим. Зв’язування дексмедетомідину з білками плазми є зниженим у осіб з порушенням функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями.

Потенціал до заміни дексмедетомідину у зв’язуванні білків фентанілом, кеторолаком, теофіліном, дигоксином і лідокаїном досліджували in vitro, при цьому спостерігалися незначні зміни зв’язування дексмедетомідину з білками плазми. Потенціал до заміни фенітоїну, варфарину, ібупрофену, пропранололу, теофіліну та дигоксину у зв’язуванні білків дексмедетомідином досліджували in vitro, при цьому не було відмічено значущого ступеня заміни цих сполук дексмедетомідином.

Метаболізм

Дексмедетомідин майже повністю метаболізується, при цьому дуже невелика кількість незміненого дексмедетомідіну екскретується з сечею та калом. Метаболізм передбачає як пряму глюкуронідацію, так і цитохром P450 опосередкований метаболізм. Основними метаболічними шляхами дексмедетомідину є: пряма N-глюкуронідація до неактивних метаболітів; аліфатичне гідроксилювання (опосередковане в першу чергу CYP2A6 з незначною участю CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 та CYP2C19) дексмедетомідину з утворенням 3-гідрокси-дексмедетомідину, глюкуроніду 3-гідрокси-дексмедетомідину та 3-карбокси-дексмедетомідину; та N-метилювання дексмедетомідину з утворенням 3-гідрокси-N-метил-дексмедетомідину, 3-карбокси-N-метил-дексмедетомідину і дексмедетомідин-N-метил O-глюкуроніду.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення (t_1/2) дексмедетомідину становить приблизно 2 години, а кліренс оцінюється на рівні приблизно 39 л/год. Дослідження балансу мас показало, що через дев’ять днів після внутрішньовенного введення дексмедетомідину, міченого радіоактивним ізотопом, у середньому 95 % радіоактивності виділяється з сечею та 4 % – з калом. У сечі не було виявлено незміненого дексмедетомідину. Приблизно 85 % радіоактивності, виявленої в сечі, екскретувалося через 24 години після інфузії. Фракціонування радіоактивності, що виділяється з сечею, показало, що на продукти N-глюкуронідації припадає приблизно 34 % сумарної сечової екскреції. Окрім того, аліфатичне гідроксилювання вихідного лікарського засобу з утворенням 3-гідроксидексмедетомідину, глюкуроніду 3-гідрокси-дексмедетомідину та 3-карбонової кислоти-дексмедетомідину разом склало приблизно 14 % дози в сечі. На N-метилювання дексмедетомідину з утворенням 3-гідрокси-N-метилдексмедетомідину, 3-карбокси-N-метилдексмедетомідину та N-метил-O-глюкуроніду дексмедетомідину припадає приблизно 18 % дози в сечі. Сам N-метиловий метаболіт являв собою другорядний циркулюючий компонент і не виявлявся в сечі. Було ідентифіковано приблизно 28 % сечових метаболітів.

Стать

Стать не впливає на фармакокінетику дексмедетомідину.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетичний профіль дексмедетомідину не залежав від віку. Між особами молодого (18–40 років), середнього (41–65 років) та літнього віку (> 65 років) не було виявлено відмінностей в фармакокінетиці дексмедетомідину.

Порушення функції печінки

Пацієнти з різним ступенем порушення функції печінки (клас A, B або C за шкалою Чайлда – П’ю) мали знижений печінковий кліренс дексмедетомідину порівняно зі здоровими особами. Середня величина кліренсу у пацієнтів з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки становила 74 %, 64 % та 53 % такої у здорових добровольців відповідно. Середні значення кліренсу для вільного препарату становили відповідно 59 %, 51 % та 32 % від значень, які спостерігались у здорових добровольців.

Хоча дексмедетомідину гідрохлорид вводять до досягнення ефекту, в осіб з порушенням функції печінки слід розглянути можливість зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок параметри фармакокінетики дексмедетомідину (C_max, T_max, AUC, t_1/2, CL та V_ss) суттєво не відрізнялись (кліренс креатиніну: < 30 мл/хв) від показників у здорових осіб.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дексмедетомідину гідрохлорид, розчин для ін’єкцій, призначений для седації неінтубованих пацієнтів до та/або під час проведення хірургічних та інших процедур.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Сумісне застосування дексмедетомідину з анестетиками, седативними, снодійними засобами та опіоїдами може призвести до потенціювання їх ефектів. Дане припущення підтверджене у дослідженнях із севофлураном, ізофлураном, пропофолом, альфентанілом та мідазоламом.

Фармакокінетичних взаємодій між дексмедетомідином та ізофлураном, пропофолом, альфентанілом і мідазоламом не спостерігалося. Проте через можливі фармакодинамічні взаємодії при застосуванні таких засобів у комбінації з дексмедетомідином може бути необхідним зниження дози дексмедетомідину або супутнього анестетика, седативного, снодійного засобу або опіоїду.

В одному дослідженні 10 здорових дорослих добровольців введення дексмедетомідину гідрохлориду протягом 45 хвилин при концентрації в плазмі 1 нг/мл не призвело до клінічно значущого збільшення нервово-м’язової блокади, пов’язаної із застосуванням рокуронію.

Особливості застосування.

Дексмедетомідину гідрохлорид можуть вводити тільки особи, які мають досвід ведення пацієнтів в операційних умовах. Через відомі фармакологічні ефекти дексмедетомідину під час виконання інфузії стан пацієнта необхідно постійно контролювати.

Артеріальна гіпотензія, брадикардія та зупинка синусового вузла

Клінічно значущі епізоди брадикардії та зупинки синусового вузла були зареєстровані під час застосування дексмедетомідину у молодих здорових дорослих добровольців з високим тонусом блукаючого нерва або при використанні різних шляхів введення, включно зі швидким внутрішньовенним або болюсним введенням.

Повідомляли про артеріальну гіпотензію та брадикардію, пов’язані з інфузією дексмедетомідину. Деякі з цих випадків призвели до летальних наслідків. Якщо потрібне медичне втручання, лікування може включати зменшення або припинення інфузії дексмедетомідину гідрохлориду, збільшення швидкості внутрішньовенного введення рідини, підйом нижніх кінцівок і застосування вазопресорів. Оскільки дексмедетомідин має потенціал до посилення брадикардії, викликаної стимулюванням блукаючого нерва, медичний персонал повинен бути готовий до здійснення відповідних заходів. Для впливу на тонус блукаючого нерва слід розглянути можливість внутрішньовенного введення антихолінергічних засобів (наприклад, глікопіролату, атропіну). У клінічних випробуваннях глікопіролат або атропін були ефективними в лікуванні більшості епізодів брадикардії, викликаної дексмедетомідином. Однак деякі пацієнти з вираженою серцево-судинною дисфункцією потребують більш масштабних реанімаційних заходів.

Слід з особливою обережністю застосовувати дексмедетомідин гідрохлорид, у пацієнтів із прогресуючою блокадою серця або тяжкою шлуночковою дисфункцією. Оскільки дексмедетомідин знижує активність симпатичної нервової системи, у пацієнтів з гіповолемією, цукровим діабетом або хронічною артеріальною гіпертензією, а також у осіб літнього віку артеріальна гіпотензія та/або брадикардія можуть бути більш вираженими.

У клінічних випробуваннях, в яких інші судинорозширювальні засоби або засоби з негативним хронотропним ефектом використовувались одночасно з дексмедетомідину гідрохлоридом, не було відмічено адитивного фармакодинамічного ефекту. Проте слід з особливою обережністю застосовувати такі лікарські засоби одночасно з дексмедетомідину гідрохлоридом.

Транзиторна гіпертензія

При введенні навантажувальної дози дексмедетомідину спостерігалося транзиторне підвищення артеріального тиску з одночасним периферичним вазоконстрикторним ефектом, тому введення навантажувальної дози не рекомендується. Лікування підвищеного артеріального тиску, як правило, не потрібне, однак слід розглянути можливість зниження швидкості введення препарату.

Реакція пробудження

У деяких пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалося легке пробудження і вони швидко приходили до пам’яті після стимуляції. При відсутності інших клінічних симптомів дана ознака окремо не повинна розглядатися як неефективність препарату.

Відміна процедурної седації

У дорослих пацієнтів після припинення короткотривалої інфузій дексмедетомідину гідрохлориду (< 6 годин) були відсутні симптоми відміни.

Толерантність і тахіфілаксія

Використання дексмедетомідину протягом 24 годин асоціювалось з розвитком толерантності й тахіфілаксії та дозозалежним збільшенням частоти небажаних реакцій.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Оскільки кліренс дексмедетомідину знижується зі збільшенням тяжкості печінкової недостатності, слід розглянути можливість зниження дози у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Застосування у пацієнтів літнього віку

Процедурна седація. У клінічних дослідженнях взяли участь 131 пацієнт віком від 65 років. 47 пацієнтів належали до вікової групи від 75 років. Серед пацієнтів, які отримували дексмедетомідин, артеріальна гіпотензія частіше спостерігалась у пацієнтів віком від 65 років (72 %) та від 75 років (74 %), ніж у пацієнтів віком до 65 років (47 %). Рекомендована знижена навантажувальна доза становить 0,5 мкг/кг протягом 10 хвилин, а для пацієнтів віком від 65 років слід розглянути можливість зниження дози підтримуючої інфузії.

Залежність від лікарського засобу

Потенціал до розвитку залежності від дексмедетомідину гідрохлориду у людей не вивчався. Проте, оскільки дослідження на тваринах продемонстрували, що дексмедетомідин має фармакологічні ефекти, подібні до дії клонідину, можливо, що різке припинення застосування дексмедетомідину гідрохлориду може призвести до стійкого синдрому відміни, характерного для клонідину.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Належні та добре контрольовані дослідження застосування дексмедетомідину гідрохлориду у вагітних жінок не проводились. У дослідженні плаценти людини in vitro спостерігалося плацентарне проникнення дексмедетомідину. В дослідженні, проведеному на вагітних самках щурів, було відзначене плацентарне проникнення дексмедетомідину, коли дексмедетомідин, мічений радіоактивним ізотопом, вводили підшкірно. Таким чином, можна очікувати вплив на плід у людей, тому дексмедетомідину гідрохлорид потрібно застосовувати в період вагітності, лише тоді, коли користь від застосування препарату для жінки перевищує ризик для плода/дитини.

Дослідження безпеки дексмедетомідину гідрохлориду під час пологів та розродження не проводились.

Невідомо, чи екскретується дексмедетомідин в грудне молоко. Дексмедетомідин, мічений радіоактивним ізотопом, який вводили підшкірно лактуючим самкам щурів, потрапляв у молоко. Оскільки багато препаратів екскретуються в грудне молоко, необхідно бути обережним під час введення дексмедетомідину гідрохлориду жінкам у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Враховуючи стан пацієнта, при якому призначають препарат, не можна очікувати, що пацієнт буде спроможним керувати транспортними засобами або іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозу дексмедетомідину гідрохлориду необхідно підбирати для кожного окремого пацієнта індивідуально, з подальшим титруванням до досягнення бажаного клінічного ефекту.

Дексмедетомідину гідрохлорид, не призначений для інфузій, що тривають довше 24 годин.

Препарат слід застосовувати лише з використанням контрольованого інфузійного пристрою.

Дозування

Через можливі фармакодинамічні взаємодії при сумісному застосуванні може знадобитися зниження дози дексмедетомідину гідрохлориду або інших анестетиків, седативних засобів, снодійних засобів або опіоїдів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки та пацієнтів літнього віку слід розглянути доцільність застосування зниженої підтримуючої дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Під час застосування дексмедетомідину гідрохлориду слід суворо дотримуватися асептичних умов проведення інфузії.

Перед застосуванням препарати для парентерального введення слід візуально перевірити на наявність сторонніх часток та зміни кольору.

Перед застосуванням дексмедетомідин гідрохлорид можна розбавляти у 0,9 % розчині натрію хлориду для досягнення бажаної концентрації 4 мкг/мл. Процедура приготування розчинів є однаковою як для навантажувальної, так і для підтримуючої інфузії.

Для приготування інфузії 2 мл дексмедетомідину гідрохлориду додати до 48 мл 0,9 % розчину натрію хлориду до досягнення об’єму 50 мл. Обережно струсити, щоб добре перемішати розчин.

Дексмедетомідин гідрохлорид не слід вводити одночасно через спільний внутрішньовенний катетер з кров’ю або плазмою крові, оскільки фізична сумісність не встановлена.

Дексмедетомідин гідрохлорид сумісний з такими внутрішньовенними рідинами та препаратами: лактатний розчин Рінгера, 5 % розчин глюкози, 0,9 % розчин натрію хлориду, 20 % манітол, розчин магнію сульфату 100 мг/мл, 0,3 % розчин калію хлориду.

Сумісність з натуральним каучуком

Дослідження сумісності продемонстрували потенціал до абсорбції дексмедетомідину гідрохлориду деякими видами натурального каучуку. Не зважаючи на дозу дексмедетомідину гідрохлориду, рекомендується використовувати інфузійні системи із синтетичними ущільнювачами або ущільнювачами з натурального каучука з покриттям.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату для процедурної седації у дітей не встановлені. Застосування дексмедетомідину гідрохлориду, для процедурної седації у пацієнтів дитячого віку не оцінювалось.

Передозування.

Переносимість дексмедетомідину гідрохлориду вивчали в одному дослідженні, в якому дорослим здоровим добровольцям вводили дози, що дорівнювали рекомендованим дозам в діапазоні від 0,2 до 0,7 мкг/кг/год або перевищували їх. Максимальна концентрація в крові, досягнута в цьому дослідженні, приблизно в 13 разів перевищувала верхню межу терапевтичного діапазону. Найбільш вираженими побічними ефектами, що спостерігались у двох пацієнтів, які отримали найбільші дози, були атріовентрикулярна блокада I ступеня та блокада серця II ступеня. При атріовентрикулярній блокаді не було відмічено гемодинамічних порушень, і блокада серця спонтанно зникла протягом однієї хвилини.

В одного пацієнта, який отримав болюсну навантажувальну дозу нерозведеного дексмедетомідину гідрохлориду (19,4 мкг/кг), відбулась зупинка серця. Пацієнт був успішно реанімований.

Побічні реакції.

Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже різноманітних умовах, частоту небажаних реакцій, що спостерігаються в клінічних випробуваннях одного препарату, не можна прямо порівнювати з частотою в клінічних випробуваннях іншого препарату, крім того, ці показники можуть не відображати ті, що спостерігаються в клінічній практиці.

Використання дексмедетомідину гідрохлориду асоціювалось з такими серйозними побічними реакціями:

• Артеріальна гіпотензія, брадикардія та зупинка синусового вузла (див. розділ «Особливості застосування»).
• Транзиторна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»).

Найчастіші побічні реакції, пов’язані з застосуванням препарату, які виникли більш ніж у 2 % пацієнтів у дослідженнях процедурної седації, включають артеріальну гіпотензію, брадикардію та сухість у роті.

Протягом періоду постреєстраційного застосування дексмедетомідину гідрохлориду, були виявлені наступні небажані реакції. Через те, що повідомлення про такі реакції відправлялись добровільно з популяції невідомого розміру, не завжди можливо встановити їхню частоту або причинний зв’язок з експозицією препарату.

Артеріальна гіпотензія та брадикардія були найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними із дексмедетомідину гідрохлоридом під час постреєстраційного застосування препарату.

Побічні реакції, зареєстровані під час постреєстраційного застосування дексмедетомідину гідрохлориду

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ° С.

Несумісність.

Застосовувати тільки зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози» розчинники.

Було встановлено, що дексмедетомідину гідрохлорид несумісний з такими препаратами, як амфотерицин В і діазепам.

Упаковка.

По 2 мл в флаконі; по 25 флаконів у пачці з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Jiangsu Нengrui Medicine Co., Ltd

Янгсу Хенгруі Медіцінс Ко., Лтд

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

No. 38 Huanghe Road Economic & Technological Development Zone, Lianyungang, Jiangsu 222047, China

№. 38 Хуанхе Роад, Економік & Текнолоджікал Девелопмент Зон, Лянюнгань, Янгсу 222047, Китай

Заявник. ТОВ «Юрія-Фарм».

Місцезнаходження заявника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 03680, м. Київ, вул. Амосова, 10. Тел.: (044) 246-83-83.