Перші дані про результати міжнародного багатоцентрового клінічного дослідження RheoSTAT-CP0691 щодо ефективності та безпеки інфузійного розчину Реосорбілакт® у комплексній терапії гнійного перитоніту

Терапевт, Нефролог, Інфекціоніст, Хірург, Анестезіолог та медицина невідкладних станів, Ортопед-травматолог, Уролог, Акушер-гінеколог
Перші дані про результати міжнародного багатоцентрового клінічного дослідження RheoSTAT-CP0691 щодо ефективності та безпеки інфузійного розчину Реосорбілакт® у комплексній терапії гнійного перитоніту

Резюме: Генералізовані форми перитоніту є основним фактором, який призводить до смерті, що не спричинена травмами, в усіх випадках надання невідкладної допомоги, та другою провідною причиною розвитку сепсису в тяжкохворих пацієнтів. Метою цього дослідження було оцінити ефективність і безпеку багатокомпонентного інфузійного розчину Реосорбілакт у терапії пацієнтів із діагнозом гнійного перитоніту.

У міжнародному багатоцентровому рандомізованому дослідженні взяв участь 181 пацієнт віком від 18 до 60 років із діагнозом «гнійний перитоніт». Пацієнти отримували терапію препаратом Реосорбілакт у дозуванні відповідно до інструкції до застосування. Первинним показником ефективності терапії розглядалася зміна оцінки за шкалою SOFA на 3-й день терапії. Як вторинні показники розглядалися зміни оцінки за шкалами APACHE II, SAPS II, MODS і MPI, а також зміна маркерів ендогенної інтоксикації на 3-й день терапії.

Безпека препарату оцінювалася за допомогою аналізу небажаних явищ (НЯ) та життєво важливих показників через 3 дні терапії. На 3-й день лікування інфузійним розчином Реосорбілакт було зафіксовано статистично значущі зміни оцінки за шкалами SOFA (на 1,80±0,91 бала), MODS (на 1,45±0,76 бала) та MPI (на 1,84±5,03 бала). Крім того, було виявлено статистично значуще покращення маркерів ендогенної інтоксикації (концентрації креатиніну, білірубіну, кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка, співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів) на 3-й день лікування. Більшість НЯ (98,99 %) були легкими.

Жодне з НЯ не було пов’язане з досліджуваним препаратом і не призвело до вибування пацієнта з дослідження. Згідно з отриманими результатами, Реосорбілакт є ефективним і безпечним препаратом для лікування пацієнтів із гнійним перитонітом. Дослідження RheoSTAT-CP0691 обґрунтовує доцільність включення препарату Реосорбілакт® у рутинні алгоритми лікування пацієнтів із гнійним перитонітом.

Ключові слова: абдомінальний сепсис, септичний шок, перитоніт, дезінтоксикаційна терапія, інфузійна терапія, ефективність, безпека, Реосорбілакт.

Вступ

Гострий генералізований перитоніт є життєзагрозливою інтраабдомінальною патологією [1, 2]. Генералізовані форми перитоніту є основним фактором, який призводить до смерті, що не спричинена травмами, в усіх випадках надання невідкладної допомоги, та другою провідною причиною розвитку сепсису в тяжкохворих пацієнтів [6, 7]. У разі ненадання вчасної терапії в пацієнтів розвиваються бактеріємія, септицемія, септичний шок і поліорганна дисфункція [4].

Терапія гнійного перитоніту, що може супроводжуватися сепсисом і поліорганною недостатністю, є однією з найбільш складних і дискусійних проблем в абдомінальній хірургії. За останні 10 років частота гнійного перитоніту стала збільшуватися, а надія на вирішення проблеми тільки антибактеріальними засобами не виправдалася. Летальність від поширених форм перитоніту, за даними різних досліджень, становить від 8 до 34 % [1, 3, 4, 7, 8].

Незважаючи на значний прогрес в ефективності лабораторних тестів, методів візуалізації, періоперативної ресусцитації та хірургічних технік, ведення пацієнтів із поширеними формами перитоніту потребує комплексного підходу та ставить складні завдання перед хірургами й анестезіологами [4, 5, 9].

Успіхи в лікуванні поширеного перитоніту поряд зі збереженням провідної ролі раннього хірургічного втручання, своєчасною ліквідацією джерела перитоніту, ретельною санацією й адекватним дренуванням черевної порожнини багато в чому залежать від придушення інфекції за допомогою інтенсивної антибактеріальної терапії, боротьби з інтоксикацією, усунення парезу кишківника, запобігання вторинним ускладненням і раціональної до- й післяопераційної інтенсивної терапії, спрямованої на усунення гемодинамічних порушень, корекцію об’ємних і метаболічних зрушень, а також від відновлення та підтримки на оптимальному рівні функції життєво важливих органів і систем.

Сучасна антибактеріальна терапія, методи інтра- й екстракорпоральної детоксикації, безсумнівно, дали змогу домогтися певних позитивних результатів у лікуванні перитоніту, але кінцеві результати його досі не можна вважати задовільними. Тому необхідними є дослідження й розроблення нових терапевтичних алгоритмів детоксикації та покращення реологічних показників крові в пацієнтів із перитонітом.

Відповідно до рекомендацій із ведення абдомінального сепсису Американської асоціації інфекційних захворювань, у пацієнтів із перитонітом варто проводити швидку інфузійну терапію з метою відновлення об’єму циркулюючої крові (ОЦК). У разі розвитку септичного шоку ресусцитацію слід починати негайно після виявлення гіпотензії. У пацієнтів без ознак зниження ОЦК внутрішньовенна інфузійна терапія має проводитися за підозри на інтраабдомінальну інфекцію [10].

У консенсусі Всесвітнього товариства з невідкладної хірургії, присвяченому веденню інтраабдомінальних інфекцій, зазначається, що проведення інфузійної терапії для покращення мікросудинного кровотоку та збільшення хвилинного об’єму крові є невід’ємною складовою терапії абдомінального сепсису. Основною метою проведення інфузійної терапії є підвищення системного артеріального тиску (АТ). Згідно з консенсусом, препаратами першої лінії є кристалоїдні інфузійні розчини, що характеризуються високим профілем переносимості та є економічно доступними [11].

Після стабілізації гемодинамічних показників (досягнення рівня середнього АТ у межах від 65 до 90 мм рт. ст.) у пацієнтів із генералізованим перитонітом рекомендовано застосовувати рестриктивний тип інфузійної терапії, тобто виключити можливість уведення надмірного об’єму інфузії, що може посилити набряк у черевній порожнині, підвищити інтраабдомінальний тиск, а також спричинити інші несприятливі впливи – від пошкодження глікокаліксу до зниження функції нирок [11-17].

Оскільки вирішити всі завдання інфузійної терапії й одночасно уникнути небажаного перевантаження рідиною за допомогою монокомпонентних розчинів украй складно, дедалі ширше застосовуються полікомпонентні інфузійні препарати. Щоб оцінити ефективність полікомпонентної інфузійної терапії в комплексному лікуванні перитоніту було проведено міжнародне багатоцентрове клінічне дослідження RheoSTAT-CP0691.

Об’єктом дослідження виступив препарат поліфункціональної дії Реосорбілакт®, до складу котрого входять: сорбітол – 60 г, натрію лактат – 19 г, натрію хлорид – 6 г, кальцію хлорид – 0,1 г, калію хлорид – 0,3 г, магнію хлорид – 0,2 г, вода для ін’єкцій – до 1 л. Осмолярність препарату – 891 мОсм/л, рН – 6,0-7,6. Завданнями цього дослідження було оцінити наступні показники в пацієнтів із гнійним перитонітом, які отримували терапію препаратом Реосорбілакт:

  • динаміку балів за інтегральними шкалами SOFA (Sepsis-relatedOrganFailure Assessment), MODS (Multiple Organ Dysfunction) і MPI (Mannheim Peritonitis Index);
  • динаміку біохімічних показників ендогенної інтоксикації;
  • динаміку імунологічних показників ендогенної інтоксикації;
  • динаміку інтегральних показників ендогенної інтоксикації;
  • безпеку досліджуваного препарату щодо частоти небажаних явищ (НЯ) та загальної виживаності.

Матеріали та методи

Було проведено електронний пошук у англомовних джерелах бази даних PubMed за останні 20 років за ключовими словами “peritonitis”, “purulent peritonitis” “septic shock”, “fluid resuscitation”, “sepsis resuscitation”, “infusion”. Також було проаналізовано огляд результатів міжнародного багатоцентрового відкритого РКД IV фази із засліпленою оцінкою кінцевих точок ефективності ReoSTAT на підставі звіту, наданого компанією «Юрія-Фарм».

РКД ReoSTAT включало 629 пацієнтів із сепсисом, перитонітом, опіковою хворобою та пневмонією, котрі лікувалися в 37 клінічних центрах 6 країн. У субдослідженні ReoSTAT -CP0691 peritonitis брали участь 181 пацієнтів із 10 клінічних центрів 4 країн – України, Молдови, Грузії та Узбекистану відповідно до принципів, викладених у Гельсінській декларації Всесвітньої медичної асоціації, а також принципів якісної клінічної практики (ICH E6 GCP) і національних стандартів країн-учасниць.

Процедура отримання інформованої згоди пацієнта відповідала національним стандартам країн-учасниць, вимогам належної клінічної практики ICH E6 GCP і етичним принципам, викладеним у поточній версії Гельсінської декларації. Дизайн дослідження представлено на рис. 1.

Обов’язкові критерії включення до субдослідження RheoSTAT-CP0691:

  • чоловіки та жінки віком від 18 до 60 років включно;
  • 24 години й менше від моменту встановлення при первинній лапаротомії та ревізії черевної порожнини діагнозу «гнійний перитоніт» (поширений або розлитий перитоніт, тобто у двох і більше анатомічних відділах черевної порожнини) з індексом MPI від 21 до 29 балів, що відповідає 2 ступеню тяжкості й реактивній фазі згідно з уніфікованим клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на гострий перитоніт;
  • власноручно підписана пацієнтом інформована згода на участь;
  • початкове значення за шкалою SOFA 2 бали й вище.

Як досліджуваний препарат застосовувався Реосорбілакт®, розчин для інфузій, який уводився внутрішньовенно крапельно в об’ємах відповідно до інструкції для медичного застосування протягом 3 днів.

Аналіз даних здійснювався в таких популяціях:

  • популяція всіх включених пацієнтів (intent-to-treat, ITT): усі рандомізовані пацієнти, котрим була призначена та введена хоча б одна інфузія досліджуваного препарату й у яких є дані про бали SOFA як до, так і після застосування досліджуваного препарату чи препарату порівняння;
  • популяція за протоколом (perprotocol, PP): усі рандомізовані пацієнти, котрі завершили участь у дослідженні відповідно до протоколу (закінчили запропонований період лікування та спостереження без істотних відхилень);
  • популяція безпеки (safety): усі рандомізовані пацієнти, котрі застосували хоча б одну дозу досліджуваного препарату чи препарату порівняння та завершили хоча б один візит оцінки параметрів безпеки.

Оцінка безпеки проводилася протягом усього дослідження. НЯ вважалася будь-яка виявлена в суб’єкта клінічного дослідження після застосування лікарського препарату несприятлива з медичної точки зору подія, котра може й не мати причинно-наслідкового зв’язку з його застосуванням.

Тобто НЯ могло являти собою будь-який несприятливий симптом (включаючи відхилення лабораторного показника від норми), скаргу чи захворювання, час виникнення котрого не виключає причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням лікарського (досліджуваного) продукту незалежно від наявності чи відсутності такого зв’язку. Як серйозне НЯ (СНЯ) розглядалася будь-яка несприятлива з медичної точки зору подія, що:

  • призвела до смерті;
  • була життєзагрозливою;
  • стала причиною постійної/стійкої інвалідності чи непрацездатності;
  • потребувала госпіталізації в стаціонар або стала причиною продовження термінів поточної госпіталізації;
  • зумовила вроджену аномалію/дефект розвитку.

Крім того, як СНЯ фіксувалася будь-яка подія, що формально не підходила під перелічені вище критерії, але була значущою з погляду дослідника медичною подією. Усі інші НЯ, котрі не відповідають цим критеріям, розцінювались як «несерйозні».

У дослідження був включений усього 181 пацієнт, з яких 90 були рандомізовані в групу препарату Реосорбілакт. У популяцію ITT було включено 74/90 (82,22 %) пацієнтів із групи Реосорбілакту. У популяцію за протоколом увійшли 73/90 (81,11 %) пацієнтів. У популяцію безпеки увійшли всі рандомізовані пацієнти.

Основним параметром ефективності в цьому дослідженні була зміна загального бала за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним значенням при надходженні, розрахована як різниця середніх (значення показника на момент включення в дослідження за вирахуванням значення показника наприкінці лікування).

Додатково, як вторинні параметри ефективності, оцінювався широкий спектр біохімічних маркерів, імунологічних критеріїв і інтегральних показників тяжкості ендогенної інтоксикації, характерної для пацієнтів із поширеним гнійним перитонітом. Критерії оцінки ефективності та безпеки представлено в табл. 1.

Рис. 1. Схема дизайну дослідження RheoSTAT-CP0691

Табл. 1. Критерії оцінки ефективності та безпеки в дослідженні RheoSTAT-CP0691

Оцінка ефективності проводилася шляхом порівняння початкових показників під час госпіталізації та показників на 3-й день терапії

Основний параметр: зміна загального бала за шкалою SOFA Вторинні параметри: • Зміна загального бала за шкалами APACHE II, SAPS II, MODS і MPI • Оцінка ендогенної інтоксикації на підставі: – біохімічних маркерів: концентрації в сироватці крові глюкози, натрію, калію, сечовини, креатиніну, загального білірубіну, аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), γ-глутамілтрансферази, лужної фосфатази, лактатдегідрогенази, креатинфосфокінази, прокальцитоніну, альбумінової фракції, стандартного бікарбонату та лактату; – імунологічних критеріїв: кількісний уміст лейкоцитів, лімфоцитів, тромбоцитів із розрахунком лейкоцитарного, ядерного та гематологічного індексів інтоксикації (ІІ), відношення нейтрофілів і лімфоцитів, концентрація С-реактивного білка (СРБ), імуноглобулінів, інтерлейкінів 1 і 2, компонентів комплементу 3 та 4; – клінічних ознак (адинамія, апатія, слабкість, порушення пам’яті, сну, дратівливість, анорексія), параметрів електрокардіограми, показників центральної гемодинаміки й оцінки свідомості за шкалою Глазго

Оцінка безпеки

• Загальна частота НЯ • Частота СНЯ • Частота НЯ, пов’язаних із застосуванням досліджуваного препарату • Частота НЯ, що призвели до вибування пацієнта з дослідження • Частота НЯ, раніше не описаних в інструкції з використання досліджуваного препарату • Частота виникнення поліорганної недостатності • Загальне виживання пацієнтів (%) під час подальшого спостереження (день 14±2)

Результати та їх обговорення

Існують два основні класи інфузійних засобів – колоїди та кристалоїди. До колоїдів відносять альбумін, гідроксіетилкрохмаль і желатин. Завдяки онкотичній активності колоїди теоретично мали би сповільнювати капілярний витік. Однак у пацієнтів із тяжкою інфекцією цей ефект доволі короткотривалий через пошкодження глікокаліксу [18, 19].

Порівняно з кристалоїдами, колоїди мають дещо довший період напіввиведення з внутрішньосудинного простору, хоча капілярний витік впливає на обидва класи [20]. Інші гіпотетичні переваги колоїдів включають протизапальний ефект і здатність до поглинання оксиду азоту, але це стосується тільки альбуміну [21]. На сьогодні немає жодного великого рандомізованого контрольованого дослідження (РКД), яке доводило би чітку різницю в смертності між інфузійною терапією за допомогою кристалоїдів або колоїдів у разі пневмонії чи сепсису.

Доволі великим було РКД SAFE, що включало критично хворих дорослих і порівнювало 0,9 % розчин хлориду натрію й альбумін як засоби рідинної ресусцитації. Незважаючи на відсутність значущої різниці у 28-денній смертності в загальній групі, вказували на кращі результати при використанні альбуміну в пацієнтів із тяжким сепсисом і гострим респіраторним дистрес-синдромом, але гірші в пацієнтів із тяжким травматичним ураженням мозку [22, 23].

Розчини гідроксіетилкрохмалю пов’язують із гострим ушкодженням нирок у критично хворих осіб, у зв’язку з чим їх визнано небезпечними в США та Європі [24, 25]. Останні міжнародні настанови щодо ведення сепсису не рекомендують використовувати колоїди як початковий розчин для рідинної ресусцитації через відсутність переваг і надмірні витрати [26].

Серед кристалоїдів можна виокремити небуферні розчини (ізотонічний розчин натрію хлориду) та буферні мультиелектролітні розчини, що різняться за своїм складом, концентрацією хлоридів, рН та осмолярністю, але є наближеними до плазми, у порівнянні з ізотонічним розчим натрію хлориду.

Ресусцитація із застосуванням 0,9 % розчину натрію хлориду пов’язана з виникненням гіперхлоремічного метаболічного ацидозу, гострого ушкодження нирок і небезпечних функціональних порушень із боку життєво важливих органів [27-30]. Незважаючи на це, ізотонічний розчин натрію хлориду на сьогодні залишається найуживанішим кристалоїдним розчином [31], який також найчастіше використовують як розчинник для внутрішньовенного введення різних лікарських засобів [28].

Два нещодавні РКД SALT-ED і SMART указують на явні переваги збалансованих буферних розчинів над ізотонічним розчином натрію хлориду. Хоча різниці в короткотривалій смертності не було, введення 0,9 % розчину натрію хлориду асоціювалося з вищим ризиком гострого ушкодження нирок, включно зі смертю, потребою в діалізі чи тривалому порушенні функції нирок [29, 30].

На особливу увагу заслуговують інфузійні розчини, що містять багатоатомні спирти, насамперед сорбітол, який має низку переваг:

  1. Завдяки повільнішому перетворенню на моносахариди утилізується краще, ніж глюкоза, й не спричиняє вуглеводного перевантаження;
  2. Після введення швидко включається в загальний метаболізм (80 % утилізується печінкою, 5 % відкладається в тканинах мозку, міокарді та скелетних м’язах, решта виділяється із сечею чи використовується для невідкладних енергетичних потреб);
  3. Усуває зумовлений ацетилхоліном спазм кишківника, стимулює перистальтику без різкого її посилення, що обґрунтовує його використання в післяопераційному періоді;
  4. В гіпертонічній концентрації має значну протинабрякову дію, зокрема сприяє зворотному розвитку набряку легень, характеризується осмотичним діуретичним ефектом, що важливо за умов олігоанурії та гострого ушкодження нирок;
  5. Завдяки потужній холецистокінетичній і холеретичній дії сприяє відновленню нормальної функції травної системи, має доведений терапевтичний ефект у разі гострих і хронічних гепатитів і токсичних уражень печінки;
  6. В ізотонічній концентрації діє як дезагрегант, покращуючи мікроциркуляцію та перфузію тканин.

Серед сорбітоловмісних засобів варто відзначити комплексний інфузійний препарат поліфункціональної дії Реосорбілакт® виробництва компанії «Юрія-Фарм» (Україна). Крім сорбітолу він містить інші важливі електроліти – калій, кальцій і магній, але вміст хлоридів у ньому лише 112,7 ммоль/л, що зменшує ризик гіперхлоремічного ацидозу.

Іншим важливим компонентом Реосорбілакту є натрію лактат, який забезпечує залужнювальну дію, підвищує резервну й титровану лужність крові, корегує метаболічний ацидоз, який часто ускладнює тяжкі інфекції, сепсис, перитоніт, кишкову непрохідність, ниркову недостатність, опіки, шок, хронічну гіпоксію тощо.

Препарат позитивно впливає на роботу серця, регенерацію та дихальну функцію крові, стимулює функції системи мононуклеарних фагоцитів, має дезінтоксикаційну дію, посилює діурез, покращує роботу нирок і печінки. Концентрація натрію лактату в Реосорбілакті в 5-6 разів вища (160-180 ммоль/л), аніж у більшості інфузійних розчинів, що забезпечує потужний лікувальний ефект.

Наявність у складі Реосорбілакту двох середників із синергічною дезінтоксикаційною дією та здатністю до корекції кислотно-лужного й водно-електролітного балансу ставить цей препарат в один ряд із найпотужнішими дезінтоксикаційними засобами [32]. Успішний досвід застосування Реосорбілакту для дезінтоксикації та нормалізації реології крові в пацієнтів із тяжкими гнійно-запальними хворобами, як перитоніт [33], деструктивний панкреатит [34], синдром діабетичної стопи [35], дає змогу припускати покращення клінічних наслідків у разі пневмонії.

На додачу в одному з клінічних досліджень встановлено, що введення Реосорбілакту хворим на пневмонію сприяє ранній нормалізації температури тіла, зникненню проявів астеновегетативного синдрому та скороченню середньої тривалості госпіталізації, стабілізації кислотно-основного стану й показників коагулограми [36].

Зміна загального бала за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним значенням при надходженні

Популяція ITT

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою SOFA становило 2,38±0,59 бала в групі Реосорбілакту. На 3-й день середнє значення за шкалою SOFA дорівнювало 0,58±0,84 бала. Середня зміна оцінки за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,80±0,91 бала.

У ході додаткового аналізу було виявлено, що зміни середнього значення за шкалою SOFA на 3-й день порівняно зі значеннями при надходженні були статистично значущими (р<0,001) у пацієнтів, які отримували Реосорбілакт (рис. 1).

Популяція PP

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою SOFA становило 2,37±0,59 бала. На 3-й день терапії Реосорбілактом середнє значення за шкалою SOFA дорівнювало 0,55±0,80 бала. Середня зміна оцінки за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,82±0,89 (рис. 2).

Зміна загального бала за шкалою MODS на 3-й день порівняно з вихідним значенням при надходженні

Популяція ITT

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою MODS становило 2,22±1,11 бала. На 3-й день середнє значення за шкалою MODS дорівнювало 0,77±1,27 бала в групі Реосорбілакту. Середня зміна оцінки за шкалою MODS на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,45±0,76 бала.

У ході додаткового аналізу виявлено, що зміни середнього значення за шкалою MODS на 3-й день порівняно зі значеннями при надходженні в групі Реосорбілакту були статистично значущими (р<0,001) (рис. 1).

Популяція РР

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою MODS становило 2,21±1,12 бала в групі Реосорбілакту. На 3-й день середнє значення за шкалою MODS дорівнювало 0,75±1,27 бала. Середня зміна оцінки за шкалою MODS на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,45±0,76 бала (рис. 2).

Зміна загального бала за шкалою MPI на 3-й день порівняно з вихідним значенням при надходженні

Популяція ITT

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою MPI становило 22,61±2,27 бала. На 3-й день середнє значення за шкалою MPI в пацієнтів, які отримували Реосорбілакт, дорівнювало 20,77±5,43 бала. Середня зміна оцінки за шкалою MPI на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,84±5,03 бала.

У ході додаткового аналізу було виявлено, що зміни середнього значення за шкалою MPI на 3-й день порівняно зі значеннями при надходженні були статистично значущими (рис. 2).

Популяція PP

При надходженні середнє значення (± стандартне відхилення) за шкалою MPI становило 22,62±2,28 бала. На 3-й день середнє значення за шкалою MPI в пацієнтів, які отримували Реосорбілакт, дорівнювало 20,92±5,31 бала. Середня зміна оцінки за шкалою MPI на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,70±4,92 бала (рис. 3).

Рис. 2. Оцінка за шкалами SOFA, MODS і MPI в ITT-популяції

Візит 0           Візит 1           Візит 2           Візит 3

Сума балів за шкалою SOFA           Сума балів за шкалою MODS

Сума балів за шкалою MPI              Реосорбілакт

Рис. 3. Оцінка за шкалами SOFA, MODS і MPI в PP-популяції

Візит 0               Візит 1                Візит 2               Візит 3

Сума балів за шкалою SOFA                Сума балів за шкалою MODS

Сума балів за шкалою MPI                   Реосорбілакт

Зміни маркерів ендогенної інтоксикації в ITT-популяції (рівні лейкоцитів, лімфоцитів, СРБ, білірубіну та креатиніну)

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) числа лейкоцитів становила 10,95 (9,62-11,95)×109/л у групі Реосорбілакту. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) числа лейкоцитів дорівнювала 7,10 (6,00-8,43)×109/л у групі Реосорбілакту. При додатковому аналізі виявлено, що зміни числа лейкоцитів на 3-й день порівняно зі значеннями під час надходження були статистично значущими (р<0,001).

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) концентрації СРБ становила 10,00 (6,00-14,00) мг/л у групі Реосорбілакту. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) концентрації СРБ дорівнювала 0,00 (0,00-21,00) мг/л у групі Реосорбілакту. При додатковому аналізі виявлено, що зміни середнього значення концентрації СРБ на 3-й день порівняно зі значеннями під час надходження були статистично значущими (р<0,001).

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів становила 4,44 (4,00-7,61) у групі Реосорбілакту. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів дорівнювала 4,08 (3,64-4,59) у групі Реосорбілакту. При додатковому аналізі виявлено, що зміни середнього значення співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів на 3-й день порівняно зі значеннями під час надходження всередині груп були статистично значущими (р<0,001).

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) концентрації загального білірубіну становила 16,00 (12,00-17,90) мкмоль/л у групі Реосорбілакту. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) концентрації загального білірубіну дорівнювала 11,15 (7,00-15,82) мкмоль/л у групі Реосорбілакту. При додатковому аналізі виявлено, що зміни середнього значення концентрації загального білірубіну на 3-й день порівняно зі значеннями під час надходження були статистично значущими (р<0,001).

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) концентрації креатиніну становила 102,00 (84,50-109,00) ммоль/л у групі Реосорбілакту. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) концентрації креатиніну дорівнювала 90,00 (70,00-102,00) ммоль/л у групі Реосорбілакту. При додатковому аналізі виявлено, що зміни середнього значення концентрації креатиніну на 3-й день порівняно зі значеннями при надходженні були статистично значущими (основна група: р<0,001).

Динаміка показників біохімічного аналізу крові в PP-популяції на 3-й день терапії продемонстрована на рис. 4.

Рис. 4. Зміна медіани показників біохімічного аналізу крові на 3-й день терапії Реосорбілактом у PP-популяції

Аналіз небажаних явищ

За час дослідження НЯ було зареєстровано в 63 пацієнтів (890 НЯ) групи Реосорбілакту. Всього було зареєстровано 1 НЯ, що було розцінено як пов’язане з досліджуваним препаратом, в 1 пацієнта в основній групі. Всього в дослідженні було зареєстровано 3 СНЯ (2 СНЯ в групі Реосорбілакту). Жодне з СНЯ не було пов’язано з досліджуваним препаратом і не призвело до вибування пацієнта з дослідження. Згідно з результатами аналізу безпеки, застосування препарату Реосорбілакт має прийнятний профіль безпеки.

Із 890 НЯ, зареєстрованих у групі Реосорбілакту, 881 НЯ (98,99 %) були легкого ступеня тяжкості, 6 НЯ (0,67 %) – середнього ступеня тяжкості та 3 тяжкі НЯ (0,34 %). Не було зареєстровано СНЯ, що призвели би до вибування пацієнтів із дослідження. Також не було зареєстровано СНЯ, пов’язаних із досліджуваним препаратом; найімовірніше, вони були пов’язані з основним захворюванням (гнійним перитонітом). Загальна виживаність у групі Реосорбілакту на 14-й день від початку дослідження становила 100 %.

Життєвоважливі показники

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) температури тіла становила 37,00 °С. На 3-й день терапії медіана (міжквартильний діапазон) температури тіла дорівнювала 36,60 (36,60-36,80) °С.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) частоти серцевих скорочень (ЧСС) становила 88,00 (82,50-90,00) уд/хв. На 3-й день терапії Реосорбілактом медіана (міжквартильний діапазон) ЧСС знизилася до 82,00 (76,00-86,00) уд/хв.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) систолічного артеріального тиску (САТ) становила 115,00 (110,00-120,00) мм рт. ст. На 3-й день терапії медіана (міжквартильний діапазон) САТ дорівнювала 120,00 (115,00-120,00) мм рт. ст.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) діастолічного артеріального тиску (ДАТ) становила 75,00 (70,00-80,00) мм рт. ст. На 3-й день терапії Реосорбілактом медіана (міжквартильний діапазон) ДАТ дорівнювала 75,00 (70,00-80,00) мм рт. ст.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) частоти дихання (ЧД) становила 18,00/хв (17,00-18,00). На 3-й день терапії медіана (міжквартильний діапазон) ЧД дорівнювала 18,00/хв (17,00-18,00).

Результати електрокардіографії

При надходженні середня (± стандартне відхилення) ЧСС становила 88,00±11,40 уд/хв. На 3-й день терапії середня (± стандартне відхилення) ЧСС дорівнювала 82,12±11,67 уд/хв.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу PR становила 106,00 (102,00-141,50) мс. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу PR дорівнювала 126,00 (104,00-146,00) мс.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) ширини комплексу QRS становила 0,10 (0,09-0,10) с. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) ширини комплексу QRS дорівнювала 0,10 (0,09-0,10) с.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу QT становила 0,35 (0,33-0,37) с. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу QT дорівнювала 0,36 (0,34-0,38) с.

При надходженні медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу QTс становила 0,39 (0,37-0,42) с. На 3-й день медіана (міжквартильний діапазон) тривалості інтервалу QTс дорівнювала 0,40 (0,38-0,42) с.

При надходженні в 5,68 % (n=5/90) пацієнтів було виявлено клінічно значущі відхилення результатів електрокардіографії. На 3-й день у 2,27 % (n=2/90) пацієнтів було виявлено клінічно значущі відхилення.

Уже на 3-й день терапії в більшості пацієнтів спостерігалися нормалізація температури тіла, функції нирок і покращення оцінки за більшістю шкал оцінки, що використовувалися в дослідженні (табл. 2).

Табл. 2. Параметри оцінки ефективності препарату Реосорбілакт до та після терапії*

Показники, одиниці

Початкові

На 3-й день

Р

n

Ме

МКД

n

Ме

МКД

Сума балів за шкалою

SOFA

74

2

2-3

74

0

0-1

<0,001

APACHE II

74

3

2-5

74

3

1-4

0,118

SAPS II

74

14

8-18

74

14

8-16

0,121

MODS

74

2

2-3

74

0

0-1

<0,001

MPI

74

21

21-25

74

21

21-25

0,005

Температура тіла, °С

74

37

36,80-37,40

74

36,6

36,6-36,8

<0,001

ЧСС, уд/хв

74

88,5

84,25-90,00

74

82

78,25-88,00

<0,001

САТ, мм рт. ст.

74

115

110-120

74

115

110-125

0,331

ДАТ, мм рт. ст.

74

75

70-80

74

75

70-80

0,071

ЧД за 1 хв

74

18

17-18

74

17

17-18

0,006

Сечовина, ммоль/л

74

3,4

3,00-4,50

74

3,60

3,00-4,58

0,477

Креатинін, мкмоль/л

74

102,00

84,50-109,00

74

90,00

80,00-102,00

<0,001

Загальний білірубін, мкмоль/л

74

16,00

12,00-17,90

74

11,15

7,00-15,82

<0,001

АлАТ, МО/л

74

28,00

22,00-30,00

74

24,00

20,00-30,00

0,022

АсАТ, МО/л

74

30,00

24,00-32,75

74

26,00

22,00-32,00

0,015

Альбумінова фракція, %

15

63,80

58,00-65,25

15

61,50

57,22-63,87

0,397

CРБ, мг/л

73

10,00

6,00-14,00

73

0,00

0,00-10,00

<0,001

Тромбоцити, ×109/л

74

210,00

190,00-235,25

74

220,00

194,00-301,25

<0,001

Лейкоцити, ×109/л

74

10,95

9,62-11,95

74

7,10

6,00-8,43

<0,001

Ядерний ІІ

62

0,05

0,05-0,09

63

0,05

0,03-0,06

<0,001

Лейкоцитарний ІІ

62

4,20

2,37-4,31

63

1,64

0,79-4,10

<0,001

Гематологічний ІІ

62

4,00

3,82-4,32

63

3,35

2,57-4,00

<0,001

Індекс нейтрофіли/лімфоцити

62

4,44

4,00-7,61

64

4,08

3,64-4,59

<0,001

Примітки: * дані зі звіту про результати РКД RheoSTAT-CP0691, наданого компанією «Юрія-Фарм»; n – кількість спостережень; Ме(МКД) – медіана (міжквартильний діапазон).

Обговорення

З огляду на те що пацієнти з гнійним перитонітом 2 ступеня тяжкості оцінюються як такі, що мають сепсис, первинним критерієм ефективності терапії була обрана шкала SOFA, котра дає змогу визначати в кількісному вираженні тяжкість органо-системних порушень і контролювати ефективність терапії в динаміці у хворих із сепсисом.

У зв’язку з тим що популяція пацієнтів із гнійним перитонітом і сепсисом є гетерогенною не тільки за характером і вираженістю органної недостатності, а й за віком і коморбідними станами, що відбивається на особливостях перебігу захворювання, як вторинні критерії оцінки ефективності використовувалися шкали MODS. Для оцінки тяжкості перитоніту в динаміці використовувався індекс MPI.

У результаті оцінки первинного критерію ефективності – зміна загального бала за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним значенням при надходженні – в популяції всіх включених пацієнтів (основна популяція для оцінки первинного критерію ефективності) середня зміна оцінки за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним рівнем становила 1,80±0,91 бала. Аналогічні результати отримано в популяції за протоколом: середня зміна оцінки за шкалою SOFA на 3-й день порівняно з вихідним рівнем дорівнювала 1,82±0,89 бала.

При додатковому аналізі змін параметрів на 3-й день порівняно з вихідним рівнем було виявлено, що в групі Реосорбілакту спостерігаються статистично значуще зниження вираженості поліорганної недостатності та тяжкості стану за такими оцінюваним шкалами, як SOFA, MODS II та MPI, зниження вираженості ендогенної інтоксикації, що оцінюється за біохімічними (концентрації креатиніну, білірубіну) й імунологічними (кількість лейкоцитів, СРБ, співвідношення нейтрофілів і лімфоцитів) показниками, а також зниження середніх значень температури та ЧСС.

У групі Реосорбілакт також спостерігалися статистично значуща зміна на 3-й день порівняно з вихідним рівнем таких параметрів ендогенної інтоксикації, як АсАТ, АлАТ, середньомолекулярні олігопептиди, число тромбоцитів, а також зниження ЧД.

Потрібно зауважити, що вже на 3-й день терапії в учасників основної групи виявлено зменшення відсотка відхилень деяких лабораторних показників функції елімінаційних органів (рис. 5).

Рис. 5. Відсоток відхилень показників функції елімінаційних органів, глюкози й електролітів крові до та після 3-денного курсу лікування Реосорбілактом

Норма                Клінічно незначущі відхилення                Клінічно значущі відхилення

Натрій на 3-й день                             Натрій на початку

Калій на 3-й день                               Калій на початку

Глюкоза на 3-й день                          Глюкоза на початку

АлАТ на 3-й день                                АлАТ на початку

АсАТ на 3-й день                                 АсАТ на початку

Білірубін на 3-й день                          Білірубін на початку

Креатинін на 3-й день                       Креатинін на початку

Сечовина на 3-й день                       Сечовина на початку

Отже, отримані результати свідчать про те, що препарат Реосорбілакт ефективно забезпечує поліпшення стану пацієнтів, зниження вираженості поліорганної недостатності, ендогенної інтоксикації за більшістю оцінених у дослідженні показників у пацієнтів із гнійним перитонітом.

Висновки

Наявна на сьогодні доказова база та сучасні міжнародні настанови віддають перевагу збалансованим кристалоїдним інфузійним розчинам як патогенетичній терапії генералізованого перитоніту й абдомінального сепсису. 

Як свідчать результати відкритого із засліпленою оцінкою РДК RheoSTAT-CP0691, уведення пацієнтам із гнійним перитонітом Реосорбілакту шляхом внутрішньовенної інфузії дозою 200-400 мл/добу впродовж 3 днів значно покращує клінічний стан, про що свідчать дані зміни інтегральних показників стану пацієнтів за шкалами SOFA, MODS і MPI. Малооб’ємна інфузійна терапія Реосорбілактом (200-400 мл на добу) сприяє збільшенню ОЦК і зменшенню загального об’єму інфузії, необхідної для досягнення терапевтичного ефекту, без ризику гіпергідратації та перевантаження рідиною, що особливо важливо для пацієнтів у критичних станах.

Лактат у складі Реосорбілакту (екзогенний) не впливає на рівень ендогенного лактату, що зумовлює високий профіль безпеки застосування розчину. У комплексі інтенсивної терапії введення Реосорбілакту сприяло зниженню гіпертермії, ЧСС і рівня лейкоцитів як прояву ендогенної інтоксикації. Застосування Реосорбілакту вже за перші 3 дні інтенсивної терапії забезпечувало швидку й безпечну нормалізацію реологічних показників крові в пацієнтів із гнійним перитонітом.

Отже, Реосорбілакт є ефективним і безпечним засобом для терапії пацієнтів із гнійним перитонітом. Дослідження RheoSTAT-CP0691 обґрунтовує доцільність застосування препарату Реосорбілакт® у комплексній терапії гнійного перитоніту. 

Автори:

С. Агоп1, В.Х Шаріпова2, К. Кашибадзе3, Д. Вашадзе4, В.Тевдорадзе5, І.В. Колосович6, С.Б.Пеєв7, А.В. Лігоненко8, В. Кожокару9, А. Бєлий10

1Медико-санітарна установа «Муніципальна клінічна лікарня» Кишинів, Молдова
2Republican Scientific Center of Emergency Medical Aid Tashkent, Uzbekistan
3“Unimed Adjara” LLC – Batumi Referral Hospital Batumi, Georgia
4JSC EVEX/LTD Traumatology Tbilisi, Georgia
5Kutaisi Referral Hospital Kutaisi, Georgia
6Київська міська клінічна лікарня №4 Київ, Україна
7ДУ “ Інститут загальної та невідкладної хірургії ім. В.Т. Зайцева НАМН України” Харків, Україна
8Полтавська центральна районна клінічна лікарня, Полтава, Україна
9Республіканська клінічна лікарня Кишинів, Молдова
10Institute of Ambulance Chisinau, Moldova

Література:

  1. Adesunkanmi A.R.K., Oseni S.A., Adejuyigbe O., etal. Acute generalized peritonitis in African children: assessment of severity of illness using modified APACHE II score. ANZ J.Surg. 2003; 73: 275-9.
  2. Drexel S., Tseng D. Primary peritonitis: anindex case of mycoplasma hominis infection in a healthy female. CaseRep.Surg. 2018; 2018: 1-4.
  3. Ghosh P., Mukherjee R., Sarkar S., etal. Epidemiology of secondary peritonitis: analysis of 545 cases. Int. J.Sci.Stud. 2016; 3: 83-8.
  4. Ross J.T., Matthay M.A., Harris H.W. Secondary peritonitis: principles of diagnosis and intervention. BMJ. 2018; 361: k1407.
  5. Strobel O., Werner J., Büchler M. Surgical therapy of peritonitis. Chirurg. 2011; 82: 242-8.
  6. Sartelli M., Catena F., Ansaloni L., etal. Complicatedintra-abdominal infections worldwide: the definitive data of the CIAOW study. World J.Emerg.Surg. 2014; 9: 37.
  7. Chichom-Mefire A., Fon T., Ngowe-Ngowe M. Whichcauseof diffuse peritonitis is the deadliest in the tropics? A retrospective analysis of 305 cases from the south-west region of Cameroon. World J.Emerg.Surg. 2016; 11: 14.
  8. Adesunkanmi A.R.K., Badmus T.A. Pattern of antibiotic therapy and clinical outcome in acute generalized peritonitis in semi-urban and rural Nigerians. Chemotherapy. 2006; 52: 69-72.
  9. Søreide K., Thorsen K., Søreide J. Strategies to improve the outcome of emergency surgery for perforated peptic ulcer. Br. J.Surg. 2014; 101: e51-64.
  10. Armstrong C. Updated guide line on diagnosis and treatment of intra-abdominal infections. AmericanFamilyPhysician. 2010 Sep 15; 82 (6).
  11. Sartelli M., Catena F., Moore E. Managementofintra-abdominal infections: recommendations by the WSES 2016 consensus conference. World Journal of Emergency Surgery. 2017; 12: 22.
  12. Hippensteel J.A., Uchimido R., Tyler P.D., Burke R.C., Han X., Zhang F.,etal. Intravenous fluid resuscitation is associated with septic endothelial glycocalyx degradation. Crit. Care. 2019; 23 (259). https://doi.org/10.1186/s13054-019-2534-2.
  13. Cordemans C., DeLaet I., VanRegenmortel N., Schoonheydt K., Dits H., Huber W., et al. Fluid management in critically ill patients: the role of extravascular lung water, abdominal hypertension, capillary leak, and fluid balance. Ann. IntensiveCare. 2012; 2: S1.
  14. Malbrain M.L., Marik P.E., Witters I., Cordemans C., Kirkpatrick A.W., Roberts D.J.,etal. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice. Anaesthesiol. IntensiveTher. 2014; 46: 361-80.
  15. Heung M., Wolfgram D.F., Kommareddi M., Hu Y., Song P.X., Ojo A.O. Fluidoverloadat initiation of renal replacement therapy is associated with lack of renal recovery in patients with acute kidney injury. Nephrol. Dial.Transplant. 2012; 27: 956-61.
  16. Bouchard J., Soroko S.B., Chertow G.M., Himmelfarb J., Ikizler T.A., Paganini E.P.,etal. Fluid accumulation, survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury. KidneyInt. 2009; 76: 422-7.
  17. Stein A., deSouza L.V., Belettini C.R., Menegazzo W.R., Viégas J.R., CostaPereira E.M., et al. Fluid overload and changes in serum creatinine after cardiac surgery: predictors of mortality and longer intensive care stay. A prospective cohort study. Crit. Care. 2012; 16: R99.
  18. Best M.W., Jabaley C.S. Fluidmanagement in septicshock: a review of physiology, goal-directed therapy, fluid dose, and selection. Curr. Anesthesiol. Rep. 2019; 9: 151-157. https://doi.org/10.1007/s40140-019-00330-3.
  19. Marik P., Bellomo R. A rational approach to fluid therapy in sepsis. Br. J. Anaesth. 2016; 116 (3): 339.
  20. Hahn R., Lyons G. Thehalf-lifeof infusion fluids: an educational review. Eur. J. Anaesthesiol. 2016; 33 (7): 475-82.
  21. Caironi P., Tognoni G., Masson S., Fumagalli R., Pesenti A., Romero M.,etal. Albumin replacement in patients with severe sepsis or septic shock. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (15): 1412-21.
  22. Finfer S., Bellomo R., Boyce N., French J., Myburgh J., Norton R.,etal. A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N. Engl. J. Med. 2004; 350 (22): 2247-56.
  23. SAFE Study Investigators; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; Australian Red Cross Blood Service; George Institute for International Health, Myburgh J., Cooper D., Finfer S., Bellomo R., Norton R., Bishop N., Kai Lo S., Vallance S. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury. N. Engl. J. Med. 2007 Aug 30; 357 (9): 874-84. doi: 10.1056/NEJMoa067514.
  24. MyburghA., Finfer S., Bellomo R., Billot L., Cass A., Gattas D.,etal. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (20): 1901-11.
  25. Perner, Haase N., Guttormsen A., Tenhunen J., Klemenzson G., Åneman A.,etal. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N. Engl. J. Med. 2012; 367 (2): 124-34.
  26. Rhodes, Evans L.E., Alhazzani W., Levy M.M., Antonelli M., Ferrer R.,etal. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016. Crit. CareMed. 2017; 45 (3): 486-552.
  27. MacDonald, Pearse R. Areweclose to the ideal intravenous fluid? Br. J. Anaesth. 2017; 119 (suppl. 1): i63-71.
  28. MageeA., Bastin M.L.T., Laine M.E., Bissell B.D., Howington G.T., Moran P.R.,etal. Insidious harm of medication diluents as a contributor to cumulative volume and hyperchloremia: a prospective, open-label, sequential period pilot study. Crit. CareMed. 2018; 46 (8): 1217-23.
  29. SelfH., Semler M.W., Wanderer J.P., Wang L., Byrne D.W., Collins S.P.,etal. Balanced crystalloids versus saline in noncritically ill adults. N. Engl. J. Med. 2018; 378 (9): 819-28.
  30. SemlerW., Self W.H., Wanderer J.P., Ehrenfeld J.M., Wang L., Byrne D.W.,etal. Balanced crystalloids versus saline in critically ill adults. N. Engl. J. Med. 2018; 378 (9): 829-39.
  31. Dalton Whydidsterile salt water become the IV fluid of choice? NPR. 2018. Available at: https://www.npr.org/sections/health-shots/2018/03/31/597666140/why-did-sterile-salt-water-become-the-iv-fluid-of-choice. Accessed: 02/04/2018.
  32. Кондрацкий Б., Новак В. Опыт применения в клинической практике комплексного инфузионного препарата Реосорбилакта. Мистецво лiкування. 2006; № 1: с. 34-36.
  33. Хамидов Д.Б., Косимов З.К., Хомидов Д.Д., Киямов С.Э. Комплексный полифункциональный раствор Реосорбилакт в интенсивной терапии эндогенной интоксикации у больных острым перитонитом. Научно-практический журнал ТИППМК. 2011; № 2: с. 77-79.
  34. Алиев Н.А., Бобиев А.Б., Хамидов Д.Б., Баротов Э.Д., Буриев Т.Н., Курбанов Д.А. и др. Реосорбилакт и Латрен в коррекции эндогенной интоксикации и оксидантного стресса у больных острым деструктивным панкреатитом. Медицина неотложных состояний. 2015; том 64, № 1: с. 57-59.
  35. Проничев В., Стяжкина С., Михайлов А. Эффективность лечения Реосорбилактом пациентов с синдромом диабетической стопы. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2016; № 2: с. 30-32.
  36. Рижко О.О. Інфузійна терапія Реосорбілактом. Укр. пульмонологічний журнал. 2002; № 1: с. 94-96.
1 Вересня, 2022
Пєєв С.Б. Кожокару В. Бєлий А. Агоп С. Кашибадзе К. Вашадзе Д. Тевдорадзе В. Колосович І.В. Лігоненко А.В. Шаріпова Вісолат Хамзаївна

Дізнайтесь більше

Хірург

Перші дані про результати міжнародного багатоцентрового клінічного дослідження RheoSTAT-CP0669 щодо ефективності та безпеки інфузійного розчину Реосорбілакт® у комплексному лікуванні пацієнтів з опіковою хворобою

Хірург

Застосування препарату “Рефекс” у хворих із гнійними інфекціями параректальної ділянки

Хірург

Відгук на бинт гемостатичний на основі хітозану Ревул від Головного управління Національної Гвардії України